| ATC: L02BG04 | Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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- Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in fase precoce in donne in post-menopausa con stato recettoriale ormonale positivo. - Trattamento adiuvante prolungato del carcinoma mammario ormonosensibile invasivo in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni. - Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa. - Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in post-menopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni. - Trattamento neo-adiuvante in donne in post-menopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER-2 negativo, nei casi in cui la chemioterapia non è possibile e l’intervento chirurgico immediato non è indicato.L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale negativo.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto. Ad oggi non vi è esperienza clinica relativa all’uso di letrozolo in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre al tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata. In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente il 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidogrel).
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 77,5 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Stato ormonale pre-menopausale • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Posologia
Posologia Pazienti adulte ed anziane La dose raccomandata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica della dose nelle pazienti anziane. Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con letrozolo deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente. Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante prolungato, il trattamento con letrozolo deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi per prima. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nel trattamento neo-adiuvante, il trattamento con letrozolo deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con letrozolo deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche. Popolazione pediatrica Letrozolo non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di letrozolo nei bambini e negli adolescenti di età maggiore di 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Danno renale Non è richiesta alcuna modifica della dose di letrozolo per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥10 ml/min. Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiori a 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è richiesta alcuna modifica della dose di letrozolo per le pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con compromissione epatica grave. Pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Letrozolo Almus deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo. La dose dimenticata deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi tempo per la dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata non deve essere assunta e il paziente deve tornare al suo normale orario di assunzione. Le dosi non devono essere raddoppiate perché con dosi giornaliere sopra la dose raccomandata di 2,5 mg, è stata osservata una esposizione sistemica sovraproporzionale (vedere paragrafo 5.2).
Avvertenze e precauzioni
Stato menopausale Nelle pazienti dove lo stato menopausale non è chiaro, prima di iniziare il trattamento con letrozolo devono essere misurati i livelli dell’ormone luteinizzante (LH), dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o dell’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale post-menopausale possono ricevere letrozolo. Danno renale Il letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. In tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di letrozolo. Compromissione epatica In pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2). Effetti sulle ossa Il letrozolo è un potente agente di riduzione degli estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture, o con aumentato rischio di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante prolungato e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Tendinite e rottura del tendine Possono verificarsi tendinite e rottura del tendine (raro). Devono essere avviati un attento monitoraggio dei pazienti e misure appropriate (ad esempio l’immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere paragrafo 4.8). Altre avvertenze La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5). Informazioni importanti sugli eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto. Ad oggi non vi è esperienza clinica relativa all’uso di letrozolo in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre al tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata. In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente il 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidogrel).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante prolungato, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo. Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Infezioni ed infestazioni | |
| Non comune | Infezione del tratto urinario |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non comune | Dolore tumorale¹ |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | Leucopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota | Reazioni anafilattiche |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Ipercolesterolemia |
| Comune | Diminuzione dell’appetito, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune: | Depressione |
| Non comune: | Ansietà (incluso nervosismo), irritabilità |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Cefalea, capogiri |
| Non comune | Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), disgeusia, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune | Cataratta, irritazione agli occhi, visione offuscata |
| Patologie cardiache | |
| Comune | Palpitazioni¹ |
| Non comune | Tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica) |
| Patologie vascolari | |
| Molto comune: | Vampata di calore |
| Comune: | Ipertensione |
| Non comune: | Tromboflebiti (incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde) |
| Raro: | Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune: | Dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito |
| Non comune | Secchezza della bocca, stomatiti¹ |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | Aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero |
| Non nota | Epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Iperidrosi |
| Comune | Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi, e eritema vescicolare), secchezza della pelle |
| Non comune | Prurito, orticaria |
| Non nota | Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune | Artralgia |
| Comune | Mialgia, dolore alle ossa¹, osteoporosi, fratture ossee, artrite |
| Non comune | Tendinite |
| Raro | Rottura del tendine |
| Non nota | Dito a scatto |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune | Pollachiuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune | Emorragia vaginale |
| Non comune | Secrezione vaginale, secchezza vulvo-vaginale, dolore al seno |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | Affaticamento (inclusa astenia, malessere) |
| Comune | Edema periferico, dolore toracico |
| Non comune | Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia |
| Esami diagnostici | |
| Comune | Aumento di peso |
| Non comune | Perdita di peso |
| Letrozolo, tasso di incidenza | Tamoxifene, tasso di incidenza | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| Durante il trattamento (Mediana 5 anni) | In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni) | Durante il trattamento (Mediana 5 anni) | In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni) | |
| Fratture ossee | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporosi | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Eventi tromboembolici | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Infarto del miocardio | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Iperplasia endometriale / tumore endometriale | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| Nota: "Durante il trattamento" comprende 30 giorni dopo l'ultima dose. "In qualsiasi momento" comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l'interruzione del trattamento in studio. Le differenze erano basate su rapporti di rischio e intervalli di confidenza al 95%. | ||||
| Letrozolo in monoterapia | Letrozolo àtamoxifene | Tamoxifene àLetrozolo | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 anni | 2 anni à 3 anni | 2 annià 3 anni | |
| Fratture ossee | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Disturbi della proliferazione endometriale | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Ipercolesterolemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Vampate | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Sanguinamento vaginale | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia | |||
| **Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia | |||
| Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento | |||
Gravidanza e allattamento
Donne in stato perimenopausale o in età fertile Il letrozolo deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato post-menopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità. Gravidanza Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), letrozolo può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Il letrozolo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.