KADCYLAINF 1FL POLV 160MG 8ML

Kadcyla, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumore mammario HER2-positivo, inoperabile, localmente avanzato o metastatico, sottoposti in precedenza a trattamento con trastuzumab e un taxano, somministrati separatamente o in associazione. I pazienti devono • essere stati sottoposti in precedenza a terapia per la malattia localmente avanzata o metastatica, oppure; • aver sviluppato recidiva di malattia nel corso di o entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono stati effettuati studi formali di interazione. Gli studi sul metabolismo condotti in vitro in microsomi di fegato umano suggeriscono che DM1, un componente di trastuzumab emtansine, è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in misura inferiore, dal CYP3A5. L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) e trastuzumab emtansine deve essere evitato in considerazione del potenziale rischio di un aumento dell’esposizione a DM1 e della sua tossicità. Occorre considerare l’impiego di un medicinale alternativo, con un potenziale di inibizione del CYP3A4 minimo o nullo. Se l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, quando possibile occorre valutare la possibilità di posticipare il trattamento con trastuzumab emtansine fino alla completa scomparsa dalla circolazione dei forti inibitori del CYP3A4 (circa 3 emivite di eliminazione degli inibitori). Se si somministra in concomitanza un forte inibitore del CYP3A4 e il trattamento con trastuzumab emtansine non può essere posticipato, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare reazioni avverse.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Kadcyla 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino monodose di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di trastuzumab emtansine. Dopo ricostituzione, un flaconcino permette di erogare 5 mL di soluzione alla concentrazione di 20 mg/mL di trastuzumab emtansine (vedere paragrafo 6.6). Kadcyla 160 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino monodose di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 160 mg di trastuzumab emtansine. Dopo ricostituzione, un flaconcino permette di erogare 8 mL di soluzione alla concentrazione di 20 mg/mL di trastuzumab emtansine (vedere paragrafo 6.6). Trastuzumab emtansine è un anticorpo-farmaco coniugato che contiene trastuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato della classe delle IgG1 prodotto mediante coltura di cellule di mammiferi (ovaio di criceto cinese) in sospensione, legato in modo covalente a DM1, un inibitore dei microtubuli, attraverso il linker tioetere stabile MCC (4-[N-maleimidometil] cicloesano-1-carbossilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Kadcyla deve essere esclusivamente prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di pazienti oncologici. I pazienti trattati con trastuzumab emtansine devono presentare uno stato del tumore HER2 positivo, definito da un punteggio di 3 + all’esame immunoistochimico (IHC) o un rapporto ≥ 2,0 secondo la valutazione mediante ibridazione in situ (ISH) eseguita con un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) recante la marcatura CE. In mancanza di un IVD con marcatura CE, lo stato di HER2 deve essere determinato mediante un test alternativo validato. Medicinali per il trattamento di reazioni allergiche/anafilattiche all’infusione, così come le attrezzature per gestire le emergenze, devono essere immediatamente disponibili all’uso (vedere paragrafo 4.4) Per evitare di commettere errori nella gestione del medicinale, è importante controllare le etichette del flaconcino per accertarsi che il medicinale che si sta per preparare e somministrare sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non Herceptin (trastuzumab). Posologia La dose raccomandata di trastuzumab emtansine è 3,6 mg/kg di peso corporeo, somministrati mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane (ciclo da 21 giorni). I pazienti devono essere trattati fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa da 90 minuti. Durante l’infusione e almeno per 90 minuti dopo la prima infusione i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per rilevare febbre, brividi o altre reazioni correlate all’infusione. Il punto di infusione deve essere monitorato attentamente per rilevare una possibile infiltrazione sottocutanea durante la somministrazione (vedere paragrafo 4.8).Se la prima infusione è stata ben tollerata, le dosi successive di trastuzumab emtansine possono essere somministrate in infusioni da 30 minuti. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo durante l’infusione e per almeno 30 minuti dopo l’infusione. Se il paziente manifesta sintomi correlati all’infusione, è necessario rallentare la velocità di infusione di trastuzumab emtansine o sospendere l’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). In presenza di reazioni correlate all’infusione potenzialmente letali, il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere interrotto. Aggiustamento della dose La gestione delle reazioni avverse sintomatiche può richiedere la temporanea interruzione, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Kadcyla, ai sensi delle linee guida fornite nel testo e nelle tabelle dalla 1 alla 5. La dose di Kadcyla non deve essere nuovamente aumentata dopo averla ridotta. Tabella 1 Schema di riduzione della dose

Schema di riduzione della dose (La dose iniziale è pari a 3,6 mg/kg)	Dose da somministrare
Prima riduzione della dose	3 mg/kg
Seconda riduzione della dose	2,4 mg/kg
Necessità di ulteriore riduzione della dose	Interruzione del trattamento

Tabella 2 Linee guida per la modifica della dose in presenza di aumento delle transaminasi (AST/ALT)

Grado 2 (da > 2,5 a ≤ 5 x l’ULN)	Grado 3 (da > 5 a ≤ 20 x l’ULN)	Grado 4 (> 20 x l’ULN)
Non è necessario attuare alcuna modifica della dose.	Non somministrare trastuzumab emtansine fino a quando i valori di AST/ALT ritornano a un grado ≤ 2 (da > 2,5 a ≤ 5 x l’ULN), quindi ridurre la dose (vedere tabella 1).	Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansine.

ALT = alanina transaminasi; AST = aspartato transaminasi; ULN = limite superiore della norma. Tabella 3 Linee guida per la modifica della dose in presenza di iperbilirubinemia

Grado 2 (da > 1,5 a ≤ 3 x l’ULN)	Grado 3 (da > 3 a ≤ 10 x l’ULN)	Grado 4 (> 10 x l’ULN)
Non somministrare trastuzumab emtansine fino a quando la bilirubina totale ritorna a un grado ≤ 1 (da > ULN a 1,5 x l’ULN). Non è necessaria alcuna modifica della dose.	Non somministrare trastuzumab emtansine fino a quando la bilirubina totale ritorna a un grado ≤ 1 (da > ULN a 1,5 x l’ULN), quindi ridurre la dose (vedere tabella 1).	Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansine.

ULN = limite superiore della norma. Tabella 4 Linee guida per la modifica della dose in presenza di trombocitopenia

Grado 3(Piastrine: da 25.000 a < 50.000/mm³)	Grado 4(Piastrine: < 25.000/mm³)
Non somministrare trastuzumab emtansine fino a quando la conta piastrinica ritorna a un grado ≤ 1 (ovvero piastrine ≥ 75.000/mm³). Non è necessaria alcuna modifica della dose.	Non somministrare trastuzumab emtansine fino a quando la conta piastrinica ritorna a un grado ≤ 1 (ovvero piastrine ≥ 75.000/mm³), quindi ridurre la dose (vedere tabella 1).

Tabella 5 Modifiche della dose in presenza di disfunzione del ventricolo sinistro

LVEF < 40%	LVEF > 45%	LVEF compresa tra 40% e ≤ 45% e riduzione< 10% rispetto al basale	LVEF compresa tra 40% e ≤ 45% e riduzione≥ 10% rispetto al basale	InsufficienzaCardiacaCongestizia(ICC) sintomatica
Non somministrare trastuzumab emtansine.	Continuare il trattamento con trastuzumab emtansine.	Continuare il trattamento con trastuzumab emtansine.	Non somministrare trastuzumab emtansine.	Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansine.
Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane. Se si conferma una LVEF < 40%, interrompere il trattamento con trastuzumab emtansine.		Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane.	Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane. Se il valore LVEF non ritorna entro il 10% rispetto al basale, interrompere il trattamento con trastuzumab emtansine.

LVEF = frazione di eiezione ventricolare sinistra. Dose ritardata o saltata Se si salta una dose programmata, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; senza attendere il successivo ciclo programmato. Lo schema delle somministrazioni deve essere aggiustato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi. La dose successiva deve essere somministrata in conformità alle raccomandazioni relative alla somministrazione. Neuropatia periferica Il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere temporaneamente interrotto in pazienti che presentino neuropatia periferica di grado 3 o 4 fino alla risoluzione al grado ≤ 2. Al momento del ritrattamento è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose in conformità allo schema di riduzione della dose (vedere tabella 1). Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni. Non vi sono informazioni sufficienti per stabilire la sicurezza e l’efficacia nei pazienti di età ≥ 75 anni a causa degli scarsi dati disponibili in relazione a questo sottogruppo. L’analisi farmacocinetica di popolazione non indica alcun effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica di trastuzumab emtansine (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). La possibile necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale severa non può essere determinata poiché i dati sono insufficienti e pertanto i pazienti con compromissione renale severa devono essere monitorati attentamente. Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Trastuzumab emtansine non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa. Il trattamento dei pazienti con compromissione epatica deve essere effettuato con cautela a causa di epatotossicità nota osservata con trastuzumab emtansine (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età poiché non vi è un impiego rilevante per la popolazione pediatrica nel trattamento del carcinoma mammario metastatico (MBC). Modo di somministrazione Kadcyla è per uso endovenoso. Trastuzumab emtansine deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario e somministrato mediante infusione endovenosa. Non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o bolo endovenoso. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero del lotto di fabbricazione del medicinale somministrato deve essere registrato (o dichiarato) chiaramente nella cartella clinica del paziente. Per evitare di commettere errori nella gestione del medicinale, è importante controllare le etichette del flaconcino per accertarsi che il medicinale che si sta per preparare e somministrare sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non Herceptin (trastuzumab). Tossicità polmonare Casi di pneumopatia interstiziale (ILD), inclusa polmonite, sono stati riferiti negli studi clinici con trastuzumab emtansine; alcuni di questi hanno provocato sindrome da distress respiratorio o hanno avuto un esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I segni e sintomi includono dispnea, tosse, affaticamento e infiltrati polmonari. Nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite si raccomanda di interrompere in modo definitivo il trattamento con trastuzumab emtansine. I pazienti che manifestano dispnea a riposo dovuta a complicanze correlate ad una neoplasia maligna avanzata e comorbidità potrebbero avere un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari. Epatotossicità Durate il trattamento con trastuzumab emtansine negli studi clinici, è stata osservata epatotossicità, soprattutto in forma di aumenti asintomatici delle concentrazioni delle transaminasi sieriche (transaminite di grado 1-4)(vedere paragrafo 4.8). I rialzi delle transaminasi sono stati generalmente transitori con picco al giorno 8 dopo somministrazione della terapia e successivo ripristino al grado 1 o inferiore prima del ciclo successivo. È stato osservato anche un effetto cumulativo sulle transaminasi (la percentuale di pazienti con anomalie nei valori di ALT/AST di grado 1-2 aumenta con i cicli successivi). Nella maggior parte dei casi i pazienti con transaminasi elevate sono migliorati, passando a un grado 1 o alla normalità entro 30 giorni dall’ultima dose di trastuzumab emtansine (vedere paragrafo 4.8). Sono state osservate gravi patologie epatobiliari, inclusa iperplasia nodulare rigenerativa (NRH) del fegato, alcune con esito fatale dovuto a danno epatico indotto dal medicinale, in pazienti trattati con trastuzumab emtansine.. Nei casi osservati, le comorbidità e/o i medicinali concomitanti con un noto potenziale epatotossico possono aver agito da fattori confondenti.. Prima dell’inizio del trattamento e della somministrazione di ciascuna dose deve essere monitorata la funzionalità epatica. È possibile che i pazienti con un aumento dei livelli di ALT al basale (per esempio a causa di metastasi al fegato) presentino una predisposizione al danno epatico con un rischio maggiore di sviluppo di un evento epatico di grado 3-5 o di un aumento dei valori nei test di funzionalità epatica. Le riduzioni della dose o la sospensione del trattamento in caso di aumento delle transaminasi sieriche e della bilirubina totale sono specificate nel paragrafo 4.2. Sono stati osservati casi di iperplasia nodulare rigenerativa (NRH) del fegato attraverso biopsie epatiche di pazienti trattati con trastuzumab emtansine. La NRH è una rara patologia epatica caratterizzata da una diffusa trasformazione benigna del parenchima epatico in piccoli noduli rigenerativi; la NRH può provocare ipertensione portale non cirrotica. La diagnosi di NRH può essere confermata soltanto mediante esame istopatologico. La diagnosi di NRH deve essere considerata in tutti i pazienti con sintomi clinici di ipertensione portale e/o pattern simil-cirrotico alla tomografia computerizzata (TC) del fegato, ma con transaminasi nella norma e nessun’altra manifestazione di cirrosi. Una volta formulata la diagnosi di NRH, trastuzumab emtansine deve essere interrotto in modo definitivo. Trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti con transaminasi sieriche > 2,5 x l’ULN o bilirubina totale > 1,5 x l’ULN prima dell’inizio del trattamento. Il trattamento in pazienti con transaminasi sieriche > 3 x l’ULN e concomitante bilirubina totale > 2 x l’ULN deve essere interrotto in modo definitivo. Il trattamento dei pazienti con compromissione epatica deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Disfunzione del ventricolo sinistro I pazienti trattati con trastuzumab emtansine sono a maggior rischio di sviluppare una disfunzione del ventricolo sinistro. È stata osservata una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% in pazienti trattati con trastuzumab emtansine; l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) rappresenta pertanto un rischio potenziale (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio generali per un evento cardiaco e quelli identificati negli studi condotti sul carcinoma mammario adiuvante con terapia con trastuzumab includono età avanzata (> 50 anni), bassi valori LVEF al basale (< 55%), bassi livelli LVEF prima o in seguito all’uso di paclitaxel nel contesto adiuvante, uso precedente o concomitante di antiipertensivi, precedente terapia con un’antraciclina e BMI elevato (> 25 kg/m²). Prima di iniziare la terapia e a intervalli regolari durante il trattamento (per esempio ogni tre mesi) devono essere eseguiti test standard di funzionalità cardiaca (ecocardiogramma o scansione MUGA). I pazienti inclusi negli studi clinici presentavano una LVEF ≥ 50% al basale. I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (ICC), grave aritmia cardiaca con necessità di trattamento, storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, o con presenza di dispnea a riposo dovuta alla neoplasia maligna avanzata sono stati esclusi dagli studi clinici. In presenza di disfunzione del ventricolo sinistro, se necessario, deve essere posticipata la somministrazione della dose o interrotto il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni correlate all’infusione Il trattamento con trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti nei quali era stata interrotta in modo permanente la terapia con trastuzumab per reazioni correlate all’infusione (IRR); in questi pazienti il trattamento non è raccomandato. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni correlate all’infusione, soprattutto durante la prima infusione. Sono state riferite reazioni correlate all’infusione (dovute al rilascio di citochine), caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi: vampate, brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia. In generale, questi sintomi non sono stati severi (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti queste reazioni si sono risolte in un arco temporale variabile tra diverse ore fino a un giorno dopo il termine dell’infusione. Nei pazienti con severe IRR il trattamento deve essere interrotto fino alla risoluzione di segni e sintomi. La valutazione di un ri-trattamento deve essere basata sulla valutazione clinica della gravità della reazione. In caso di una reazione all’infusione potenzialmente letale, il trattamento deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2). Reazioni di ipersensibilità Il trattamento con trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti nei quali era stata interrotta in modo permanente la terapia con trastuzumab per ipersensibilità; in questi pazienti il trattamento con trastuzumab emtansine non è raccomandato. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare reazioni di ipersensibilità/allergiche, che possono avere la medesima presentazione clinica di una IRR. Negli studi clinici con trastuzumab emtansine sono state osservate gravi reazioni anafilattiche. Devono essere immediatamente disponibili medicinali per trattare reazioni di questo tipo, e tutta l’attrezzatura per gestire le emergenze. In presenza di una vera e propria reazione di ipersensibilità (nella quale la gravità della reazione aumenta con le infusioni successive) il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere interrotto in modo permanente. Emorragia Con il trattamento con trastuzumab emtansine sono stati riportati casi di eventi emorragici, compresa emorragia del sistema nervoso centrale, respiratorio e gastrointestinale. Alcuni di questi eventi emorragici hanno portato a esiti fatali. In alcuni dei casi osservati i pazienti avevano trombocitopenia, o erano anche in terapia anticoagulante o antiaggregante; in altri non vi erano noti fattori di rischio aggiuntivi. Usare cautela con questi agenti e prendere in considerazione il monitoraggio supplementare quando l'uso concomitante è terapeuticamente necessario.Trombocitopenia Con trastuzumab emtansine è stata comunemente riportata trombocitopenia, o riduzione della conta piastrinica, che è stata inoltre la reazione avversa più comune a determinare l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici l’incidenza e la severità della trombocitopenia sono state più elevate nei pazienti asiatici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio della conta piastrinica prima di ciascuna dose di trastuzumab emtansine. I pazienti con trombocitopenia (≤ 100.000/mm³) e i pazienti in terapia anticoagulante (per es. warfarin, eparina, eparine a basso peso molecolare) devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con trastuzumab emtansine. Trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti con una conta piastrinica ≤ 100.000/mm³ prima dell’inizio del trattamento. In caso di riduzione della conta piastrinica fino a un grado 3 o superiore (< 50.000/mm³), non somministrare trastuzumab emtansine fino al ripristino della conta piastrinica al grado 1 (≥ 75.000/mm³) (vedere paragrafo 4.2). Neurotossicità Una neuropatia periferica, principalmente di grado 1 e in prevalenza di tipo sensoriale, è stata riportata negli studi clinici con trastuzumab emtansine. I pazienti con una neuropatia periferica di grado ≥ 3 al basale sono stati esclusi dagli studi clinici. Il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere sospeso temporaneamente nei pazienti che manifestano una neuropatia periferica di grado 3 o 4 fino alla risoluzione dei sintomi o a un loro miglioramento a un grado ≤ 2. I pazienti devono essere sottoposti a un costante monitoraggio clinico per rilevare segni/sintomi di neurotossicità. Contenuto di sodio negli eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ossia è essenzialmente “privo di sodio”.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi formali di interazione. Gli studi sul metabolismo condotti in vitro in microsomi di fegato umano suggeriscono che DM1, un componente di trastuzumab emtansine, è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in misura inferiore, dal CYP3A5. L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) e trastuzumab emtansine deve essere evitato in considerazione del potenziale rischio di un aumento dell’esposizione a DM1 e della sua tossicità. Occorre considerare l’impiego di un medicinale alternativo, con un potenziale di inibizione del CYP3A4 minimo o nullo. Se l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, quando possibile occorre valutare la possibilità di posticipare il trattamento con trastuzumab emtansine fino alla completa scomparsa dalla circolazione dei forti inibitori del CYP3A4 (circa 3 emivite di eliminazione degli inibitori). Se si somministra in concomitanza un forte inibitore del CYP3A4 e il trattamento con trastuzumab emtansine non può essere posticipato, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare reazioni avverse.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di trastuzumab emtansine è stata valutata in 1871 pazienti con tumore mammario coinvolti negli studi clinici. In questa popolazione di pazienti: • le più comuni reazioni avverse al farmaco (ADR) gravi (>0.5% dei pazienti) sono state emorragia, piressia, dispnea, dolore muscoloscheletrico, trombocitopenia, dolore addominale e vomito; • le più comuni ADR (≥ 25%) rilevate con trastuzumab emtansine sono state nausea, affaticamento e cefalea. La maggior parte delle ADR riferite è stata di grado 1 o 2; • le più comuni ADR di grado ≥ 3 (> 2%) secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) sono state trombocitopenia, aumento delle transaminasi, anemia, neutropenia, affaticamento, ipokaliemia, dolore muscoloscheletrico ed emorragia. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 6 sono riportate le ADR rilevate in 1871 pazienti trattati con trastuzumab emtansine. Le ADR sono elencate di seguito in base alle categorie di frequenza e alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza e di SOC, le reazioni avverse sono riferite in ordine di gravità decrescente. Le ADR sono state riferite utilizzando il sistema NCI-CTCAE per la valutazione della tossicità. Tabella 6 Tabella delle ADR rilevate in pazienti trattati con trastuzumab emtansine

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni e infestazioni	Infezione delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia, anemia	Neutropenia, leucopenia
Disordini del sistema immunitario		Ipersensibilità al farmaco
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia periferica, cefalea,	Capogiri disgeusia, compromissione della memoria
Patologie dell’occhio		Xeroftalmia, congiuntivite, visione offuscata, aumento della lacrimazione
Patologie cardiache		Disfunzione del ventricolo sinistro
Patologie vascolari	Emorragia	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi, tosse, dispnea		Polmonite (ILD)
Patologie gastrointestinali	Stomatite, diarrea, vomito, nausea, stipsi, bocca secca, dolore addominale	Dispepsia, sanguinamento gengivale
Patologie epatobiliari			Epatotossicità, insufficienza epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, ipertensione portale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash	Prurito, alopecia, patologia delle unghie, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore muscolo- scheletrico, artralgia, mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento, piressia, astenia, brividi	Edema periferico	Stravaso in sede di iniezione
Esami diagnostici	Aumento delle transaminasi	Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Reazioni correlate all’infusione

Descrizione di reazioni avverse selezionate Aumento delle transaminasi (AST/ALT) È stato osservato un aumento delle transaminasi sieriche (di grado 1-4) durante il trattamento con trastuzumab emtansine negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti delle transaminasi sono stati generalmente transitori. È stato osservato un effetto cumulativo di trastuzumab emtansine sulle transaminasi, che si è generalmente risolto quando si è interrotto il trattamento. Aumenti delle transaminasi sono stati riferiti nel 24,2% dei pazienti coinvolti negli studi clinici. Un aumento di grado 3 o 4 dei valori di AST e ALT è stato riportato rispettivamente nel 4,2% e nel 2,7% dei pazienti; generalmente tale aumento si è manifestato durante i primi cicli di trattamento (1-6). In generale, gli eventi epatici di grado ≥ 3 non erano associati a un esito clinico sfavorevole; i successivi valori di follow-up hanno mostrato la tendenza ad un miglioramento fino a intervalli che hanno consentito al paziente di proseguire lo studio e continuare a ricevere il trattamento in studio alla stessa dose o a una dose ridotta. Non sono state osservate correlazioni tra l’esposizione a trastuzumab emtansine (AUC), concentrazione sierica massima (C_max) di trastuzumab emtansine, esposizione totale (AUC) a trastuzumab emtansine o C_max di DM1 e gli aumenti delle transaminasi. Per le modifiche della dose in presenza di un aumento delle transaminasi, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Disfunzione del ventricolo sinistro Una disfunzione del ventricolo sinistro è stata riportata nel 2,2% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine. La maggior parte degli eventi è consistita in una riduzione asintomatica di grado 1 o 2 del valore LVEF. Eventi di grado 3 o 4 sono stati riportati nello 0,4% dei pazienti. Nei pazienti con LVEF ≤ 45% si raccomanda un monitoraggio supplementare della LVEF (vedere Tabella 5 nel paragrafo 4.2 per le specifiche modifiche della dose). Reazioni correlate all’infusione Le reazioni correlate all’infusione sono caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi: vampate, brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia. Reazioni correlate all’infusione sono state riportate nel 4,0% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine; nella fattispecie, sono stati riportati seieventi di grado 3 e nessun evento di grado 4. Le reazioni correlate all’infusione si sono risolte in un arco temporale variabile da diverse ore/ a un giorno dopo il termine dell’infusione. Negli studi clinici non è stata osservata alcuna correlazione con la dose. Per le modifiche della dose in presenza di reazioni correlate all’infusione, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Reazioni di ipersensibilità È stata riportata ipersensibilità nel 2,6% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine e sono stati segnalati un evento di grado 3 e uno di grado 4. In generale, la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità è stata di severità lieve o moderata e si è risolta con il trattamento. Per le modifiche della dose in presenza di reazioni di ipersensibilità, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Emorragia Negli studi clinici l’incidenza di eventi emorragici severi (grado ≥ 3) si è manifestata nel 2,2% di tutti i pazienti trattati con trastuzumab emtansine. In alcuni dei casi osservati i pazienti erano affetti da trombocitopenia o erano anche in trattamento anticoagulante o antiaggregante, in altri non vi erano noti fattori di rischio aggiuntivi. Sono stati osservati casi di eventi emorragici con esito fatale. Trombocitopenia Nel 24,9% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine è stata riportata trombocitopenia o riduzione della conta piastrinica, che è stata inoltre la reazione avversa più comune a determinare l’interruzione del trattamento (2,6%). La maggior parte dei pazienti ha manifestato un evento di grado 1 o 2 (≥ 50.000/mm³), con il nadir registrato entro il giorno 8 e un generale miglioramento al grado 0 o 1 (≥ 75.000/mm³) entro la successiva dose programmata. Negli studi clinici l’incidenza e la severità della trombocitopenia sono state più elevate nei pazienti asiatici. Indipendentemente dalla razza, l’incidenza di eventi di grado 3 o 4 (< 50.000/mm³) è stata dell’8,7% nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine. Per le modifiche della dose in presenza di trombocitopenia, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Immunogenicità Come con tutte le proteine utilizzate a scopo terapeutico, esiste la possibilità di una risposta immunitaria a trastuzumab emtansine. 836 pazienti di sei studi clinici sono stati valutati in diversi punti temporali per rilevare la presenza di risposte anticorpali alla terapia (ATA) con trastuzumab emtansine. Dopo la somministrazione, il 5,3% (44/836) dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi anti-trastuzumab emtansine in uno o più punti temporali di rilevazione post-somministrazione. Non si conosce ancora la significatività clinica degli anticorpi anti-trastuzumab emtansine. Stravaso Reazioni secondarie a stravaso sono state osservate negli studi clinici con trastuzumab emtansine. Tali reazioni sono state generalmente lievi o moderate e hanno incluso eritema, dolorabilità, irritazione cutanea, dolore o gonfiore in sede d’infusione. Queste reazioni sono state osservate più frequentemente nelle 24 ore successive all’infusione. Attualmente non si dispone di un trattamento specifico per lo stravaso di trastuzumab emtansine. Anomalie nei parametri di laboratorio La tabella 7 illustra le anomalie nei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine nello studio clinico TDM4370g/BO21977. Tabella 7 Anomalie nei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine nello studio TDM4370g/BO21977

Parametro	Trastuzumab emtansine
	Tutti i gradi (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)
Epatiche
Aumento della bilirubina	21	< 1	0
Aumento dell’AST	98	8	< 1
Aumento dell’ALT	82	5	< 1
Ematologiche
Riduzione delle piastrine	85	14	3
Riduzione dell’emoglobina	63	5	1
Riduzione dei neutrofili	41	4	< 1
Potassio
Riduzione del potassio	35	3	< 1

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza e allattamento

Contraccezione maschile e femminile Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con trastuzumab emtansine e nei 7 mesi successivi all’ultima dose di trastuzumab emtansine. Anche i pazienti di sesso maschile o le loro partner femminili devono utilizzare una contraccezione efficace. Gravidanza Non sono disponibili dati sull’uso di trastuzumab emtansine nelle donne in gravidanza. Trastuzumab, un componente di trastuzumab emtansine, può provocare danno o morte fetale se somministrato a una donna in gravidanza. Nel contesto postcommercializzazione, sono stati riportati casi di oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare fatale, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab. Gli studi sull’animale relativi alla maitansina, un composto chimico strettamente correlato e della stessa classe dei maitansinoidi di DM1, suggeriscono che DM1, il componente citotossico di trastuzumab emtansine inibente i microtubuli, dovrebbe essere teratogeno e potenzialmente embriotossico (vedere paragrafo 5.3). La somministrazione di trastuzumab emtansine a donne in gravidanza non è raccomandata e le donne devono essere informate della possibilità di danni al feto prima che si instauri una gravidanza. Le donne che iniziano una gravidanza devono contattare immediatamente il medico. Se una donna in gravidanza viene trattata con trastuzumab emtansine, si raccomanda lo stretto monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare. Allattamento Non è noto se trastuzumab emtansine sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno e in considerazione del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, le donne devono interrompere l’allattamento prima di iniziare il trattamento con trastuzumab emtansine. L’allattamento al seno potrà essere ripreso 7 mesi dopo la conclusione del trattamento. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla tossicità a livello della riproduzione e dello sviluppo con trastuzumab emtansine.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.