JAVLOREV 1FL 10ML 25MG/ML

Javlor è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino. L’efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con performance status (PS) ≥ 2.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Gli studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina non ha avuto né effetti induttivi sull’attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 né effetti inibitori su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina, come altri alcaloidi della vinca, è un substrato della Pgp (P–glicoproteina) ma con una più bassa affinità. E’ quindi poco probabile che ci siano rischi di interazioni clinicamente significative. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con cisplatino, carboplatino, capecitabina, o gemcitabina. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con doxorubicina. Tuttavia, questa combinazione era associata ad un rischio particolarmente elevato di tossicità ematologica. Uno studio di fase I per valutare l’effetto del trattamento con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di vinflunina ha indicato che una somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno per 8 giorni) determinava un aumento nell’esposizione ematica a vinflunina e al suo metabolita 4Odeacetil–vinflunina (DVFL) rispettivamente del 30% e del 50%. Pertanto l’utilizzo concomitante di vinflunina e potenti inibitori del CYP3A4 (quali il ritonavir, il ketoconazolo, l’itraconazolo e il succo di pompelmo) o induttori (quali la rifampicina e l’Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)) deve essere evitato, dal momento che questi possono aumentare o diminuire le concentrazioni di vinflunina e di DVFL (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’uso concomitante di vinflunina con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT/QTc deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata un’interazione farmacocinetica tra vinflunina e doxorubicina pegilata/liposomiale che ha prodotto un apparente aumento dal 15 al 30% nell’esposizione a vinflunina e un’apparente diminuzione da 2 a 3 volte dell’AUC di doxorubicina, mentre per quanto riguarda il doxorubicinolo le concentrazioni del metabolita non sono state modificate. Secondo uno studio in vitro, tali cambiamenti potrebbero essere correlati all’adsorbimento di vinflunina sui liposomi e ad una modificata distribuzione ematica di entrambi i composti. Pertanto si deve prestare cautela in caso di utilizzo di questo tipo di associazione. Una possibile interazione con paclitaxel e docetaxel (substrati del CYP3) è stata suggerita da uno studio in vitro (leggera inibizione del metabolismo di vinflunina). Non sono ancora stati condotti specifici studi clinici con vinflunina in associazione a questi composti. L’utilizzo concomitante di oppioidi potrebbe aumentare il rischio di stipsi.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Un mL di concentrato contiene 25 mg di vinflunina (come bitartrato). Un flaconcino da 2 mL contiene 50 mg di vinflunina (come bitartrato). Un flaconcino da 4 mL contiene 100 mg di vinflunina (come bitartrato). Un flaconcino da 10 mL contiene 250 mg di vinflunina (come bitartrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri alcaloidi della vinca. Grave infezione recente (nelle ultime 2 settimane) o in corso. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) al basale <1.500/mm³ per la prima somministrazione, ANC al basale <1.000/mm³ per le successive somministrazioni (vedere paragrafo 4.4). Piastrine <100.000/mm³ (vedere paragrafo 4.4). Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Posologia

Il trattamento con vinflunina deve essere iniziato sotto la responsabilità di un medico qualificato nell’utilizzo della chemioterapia antitumorale ed è riservato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Prima di ogni ciclo, deve essere effettuato un adeguato monitoraggio dell’emocromo per verificare il valore della conta assoluta dei neutrofili (ANC), le piastrine e l’emoglobina poiché neutropenia, trombocitopenia e anemia sono reazioni avverse frequenti di vinflunina. Posologia La dose raccomandata è 320 mg/m² di vinflunina mediante infusione endovenosa della durata di 20 minuti ogni 3 settimane. In caso di performance status WHO/ECOG (PS) pari a 1 o di PS pari a 0 e precedente irradiazione pelvica, il trattamento deve essere iniziato a un dosaggio di 280 mg/m². In assenza di qualsiasi tossicità ematologica durante il primo ciclo, che provochi un ritardo della terapia o una riduzione della dose, quest’ultima dovrà essere aumentata a 320 mg/m² ogni 3 settimane per i successivi cicli. Co–trattamenti raccomandati Al fine di prevenire la stipsi, si raccomandano lassativi e misure dietetiche, comprendenti idratazione per via orale, dal giorno 1 al giorno 5 o 7 dopo ogni somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.4). Ritardo della somministrazione della dose o interruzione dovuti a tossicità Tabella 1: Ritardo della somministrazione della dose per cicli successivi dovuto a tossicità

Tossicità	Giorno 1 della somministrazione del trattamento
Neutropenia (ANC < 1.000/mm³) o Trombocitopenia (piastrine < 100.000/mm³)	– Ritardare fino al recupero (ANC ≥ 1.000/mm³ e piastrine ≥ 100.000/mm³) e regolare la dose se necessario (vedere tabella 2)
	– Interruzione se il recupero non è avvenuto entro 2 settimane
Tossicità d’organo: moderata, grave o potenzialmente letale	– Ritardare fino al recupero a tossicità lieve o assenza di tossicità, o allo stato basale iniziale e regolare la dose se necessario (vedere tabella 2)
	– Interruzione se il recupero non è avvenuto entro 2 settimane
Ischemia cardiaca in pazienti con precedente storia di infarto miocardico o angina pectoris	– Interruzione

Aggiustamenti della dose dovuti a tossicità Tabella 2: Aggiustamenti della dose dovuti a tossicità

Tossicità	Aggiustamento della dose
(NCI CTC v2.0)*	Dose iniziale di Vinflunina 320 mg/m²			Dose iniziale di Vinflunina 280 mg/m²
	Primo evento	2° evento consecutivo	3° evento consecutivo	Primo evento	2° evento consecutivo
Neutropenia di Grado 4 (ANC<500/mm³)> 7 giorni	280 mg/m²	250 mg/m²	Interruzione definitiva del trattamento	250 mg/m²	Interruzione definitiva del trattamento
Neutropenia Febbrile (ANC<1.000/mm3 e febbre ≥ 38,5° C)
Mucosite o stipsi di Grado 2 ≥ 5 giorni o di Grado ≥ 3 di qualsiasi durata¹
Qualsiasi altra tossicità di Grado ≥ 3 (grave o potenzialmente letale) (tranne vomito o nausea di Grado 3²)

* Criteri Comuni di Tossicità Versione 2.0 del National Cancer Institute (NCI–CTC v 2.0) ¹Stipsi di Grado 2 secondo NCI CTC è definita come necessitante di lassativi, di Grado 3 come stitichezza ostinata che richiede evacuazione manuale o clistere, di Grado 4 come un’ostruzione o come megacolon tossico. Mucosite di Grado 2 è definita come "moderata", di Grado 3 come "grave" e di Grado 4 come "potenzialmente letale". ² Nausea di Grado 3 secondo NCI CTC è definita come nessuna assunzione significativa, necessitante di fluidi per via endovenosa. Vomito di Grado 3 è definito come ≥ 6 episodi in 24 ore oltre il pretrattamento, o necessità di fluidi per via endovenosa. Popolazioni particolari Pazienti con compromissione epatica E’ stato completato uno studio di farmacocinetica e tollerabilità di Fase I in pazienti con funzionalità epatica alterata (vedere paragrafo 5.2).La farmacocinetica di vinflunina non era modificata in questi pazienti, tuttavia, in base a variazioni dei parametri biologici epatici a seguito della somministrazione di vinflunina (gamma glutamil transferasi (GGT), transaminasi, bilirubina) si raccomanda un aggiustamento della dose secondo quanto segue: • Nessun aggiustamento della dose è necessario in pazienti: – con un tempo di protrombina >70% NV (Valori Normali) e che presentano almeno uno dei seguenti criteri: [ULN (Limite superiore della normalità) <bilirubina ≤ 1.5xULN e/o 1.5xULN <transaminasi ≤ 2.5xULN e/o ULN <GGT ≤ 5xULN] – con transaminasi ≤ 2.5 x ULN (< 5 x ULN solo in caso di metastasi epatiche) – La dose raccomandata di vinflunina è di 250 mg/m² somministrata una volta ogni 3 settimane in pazienti con lieve compromissione epatica (Child–Pugh di grado A) o in pazienti con un tempo di protrombina ≥ 60% NV e 1.5xULN <bilirubina ≤ 3xULN e che presentano almeno uno dei seguenti criteri: [transaminasi >ULN e/o GGT >5xULN]. – La dose raccomandata di vinflunina è di 200 mg/m² somministrata una volta ogni 3 settimane in pazienti con compromissione epatica moderata (Child–Pugh di grado B) o in pazienti con un tempo di protrombina ≥ 50% NV e bilirubina >3xULN e transaminasi >ULN e GGT >ULN. Vinflunina non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (Child–Pugh di grado C), o in pazienti con un tempo di protrombina <50% NV o con bilirubina >5xULN o con transaminasi isolate > 2.5xULN (≥5xULN solo in caso di metastasi epatiche) o con GGT >15xULN. Pazienti con compromissione renale In studi clinici sono stati inclusi e trattati alla dose raccomandata pazienti con clearance della creatinina (CrCl) > 60 mL/min. Nei pazienti con compromissione renale moderata (40 mL/min ≤ CrCl ≤ 60 mL/min), la dose raccomandata è 280 mg/m² una volta ogni 3 settimane. Nei pazienti con compromissione renale grave (20 mL/min ≤ CrCl <40 mL/min) la dose raccomandata è 250 mg/m² una volta ogni 3 settimane (vedere paragrafo 5.2). Per ulteriori cicli, in caso di tossicità, la dose deve essere aggiustata secondo la tabella 3 sottostante. Pazienti anziani (≥75 anni) In pazienti di età inferiore a 75 anni non è richiesta alcuna modifica della dose correlata all’età (vedere paragrafo 5.2) Le dosi raccomandate in pazienti di almeno 75 anni di età sono le seguenti: – In pazienti di almeno 75 anni ma di età inferiore agli 80 anni, la dose di vinflunina da somministrare è di 280 mg/m² ogni 3 settimane – In pazienti di 80 anni e di età superiore, la dose di vinflunina da somministrare è di 250 mg/m² ogni 3 settimane. Per ulteriori cicli, in caso di tossicità, la dose deve essere aggiustata secondo la tabella 3 sottostante: Tabella 3: Aggiustamenti della dose dovuti a tossicità in pazienti con compromissione renale o in pazienti anziani

Tossicità (NCI CTC v 2.0)*	Aggiustamento della dose
	Dose iniziale di Vinflunina 280 mg/m²		Dose iniziale di Vinflunina 250 mg/m²
	Primo evento	2° evento consecutivo	Primo evento	2° evento consecutivo
Neutropenia di Grado 4 (ANC<500/mm³) >7 giorni	250 mg/m²	Interruzione definitiva del trattamento	225 mg/m²	Interruzione definitiva del trattamento
Neutropenia Febbrile (ANC <1.000/mm3 e febbre ≥ 38,5 °C)
Mucosite o stipsi di Grado 2 ≥ 5 giorni o di Grado ≥ 3 di qualsiasi durata¹
Qualsiasi altra tossicità di Grado ≥ 3 (grave o potenzialmente letale) (Tranne vomito o nausea di Grado 3²)

* Criteri Comuni di Tossicità Versione 2.0 del National Cancer Institute (NCI–CTC v 2.0) ¹ Stipsi di Grado 2 secondo NCI CTC è definita come come necessitante di lassativi, di Grado 3 come stitichezza ostinata che richiede evacuazione manuale o clistere, di Grado 4 come un’ostruzione o come megacolon tossico. Mucosite di Grado 2 è definita come "moderata", di Grado 3 come "grave" e di Grado 4 come "potenzialmente letale". ² Nausea di Grado 3 secondo NCI CTC è definita come nessuna assunzione significativa, necessitante di fluidi per via endovenosa. Vomito di Grado 3 è definito come ≥ 6 episodi in 24 ore oltre il pretrattamento, o necessità di fluidi per via endovenosa. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Javlor nella popolazione pediatrica. Modalità di somministrazione Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale. Javlor deve essere diluito prima della somministrazione. Javlor è esclusivamente monouso. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6. Javlor DEVE essere somministrato ESCLUSIVAMENTE per via endovenosa. Javlor deve essere somministrato mediante infusione endovenosa di 20 minuti e NON con rapido bolo endovenoso. Per la somministrazione di vinflunina è possibile utilizzare accessi periferici oppure un catetere venoso centrale. Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può provocare irritazione venosa (vedere paragrafo 4.4). In caso di vene piccole o sclerotizzate, di linfoedema o di venipuntura recente della stessa vena è preferibile utilizzare un catetere centrale. Al fine di evitare stravasi è importante assicurarsi che l’ago sia introdotto correttamente prima di iniziare l’infusione. Per lavare la vena, la somministrazione di Javlor diluito dovrebbe essere sempre seguita da almeno un uguale volume di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione per infusione o di glucosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusione. Per istruzioni dettagliate sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Tossicità ematologica Neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia sono reazioni avverse frequenti di vinflunina. È necessario condurre un adeguato monitoraggio della conta ematica completa per verificare i valori della conta assoluta dei neutrofili (ANC), delle piastrine e dell’emoglobina prima di ogni infusione di vinflunina (vedere paragrafo 4.3). L’inizio del trattamento con vinflunina è controindicato in soggetti con ANC al basale <1.500/mm³ o piastrine <100.000/ mm³. Per somministrazioni successive, vinflunina è controindicata in soggetti con ANC al basale <1.000/mm³ o piastrine < 100.000/mm³. La dose raccomandata deve essere ridotta in pazienti con tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.2). Disturbi gastrointestinali Stipsi di Grado ≥ 3 si è verificata nel 15,3% dei pazienti trattati. Stipsi di Grado 3 secondo NCI CTC è definita come costipazione che richiede evacuazione manuale o clistere, di Grado 4 come un’ostruzione o come megacolon tossico. La stipsi è reversibile e può essere prevenuta da particolari misure dietetiche quali l’idratazione per via orale e l’assunzione di fibre, e dalla somministrazione di lassativi stimolanti o ammorbidenti fecali dal giorno 1 al giorno 5 o 7 del ciclo di trattamento. I pazienti ad alto rischio di stipsi (trattamento concomitante con oppiacei, carcinoma peritoneale, masse addominali, precedente chirurgia addominale maggiore) devono essere trattati con lassativi osmotici dal giorno 1 al giorno 7, somministrato una volta al giorno la mattina prima della colazione. In caso di stipsi di Grado 2, definita come necessitante di lassativi, di durata uguale o superiore a 5 giorni o di Grado ≥ 3 di qualsiasi durata, la dose di vinflunina deve essere aggiustata (vedere paragrafo 4.2). In caso di qualsiasi tossicità gastrointestinale di Grado ≥ 3 (ad eccezione di vomito o nausea) o di mucosite (di Grado 2 per 5 o più giorni o di Grado ≥ 3 di qualsiasi durata) è necessario aggiustare la dose. Il Grado 2 è definito come "moderato", il Grado 3 come "grave" e il Grado 4 come "potenzialmente letale"(vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2). Patologie Cardiache Dopo la somministrazione di vinflunina si è osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT. Questo effetto può portare ad un aumento del rischio di aritmia ventricolare benché non sia stata osservata con vinflunina nessuna aritmia ventricolare. Nonostante ciò, occorre usare vinflunina con cautela in pazienti con aumento del rischio pro–aritmico (es. insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi nota di prolungamento dell’intervallo QT, ipokaliemia) (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di due o più sostanze che prolungano l’intervallo QT/QTc non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda una particolare attenzione quando vinflunina è somministrata a pazienti con precedente anamnesi di infarto miocardico/ischemia miocardica o angina pectoris (vedere paragrafo 4.8). Gli eventi di ischemia cardiaca possono verificarsi specialmente nei soggetti con patologia cardiaca latente. Pertanto, i pazienti che ricevono Javlor devono essere monitorati attentamente dal personale medico per il controllo di eventi cardiaci. Si deve prestare particolare cautela nei pazienti con un’anamnesi positiva per malattie cardiache e si deve valutare attentamente e regolarmente il rapporto rischio/beneficio. La sospensione del trattamento con vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano ischemia cardiaca. Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Casi di PRES sono stati osservati dopo la somministrazione di vinflunina. I tipici sintomi clinici, con vari gradi, sono: neurologici (cefalea, confusione, crisi epilettica, disturbi visivi), sistemici (ipertensione), e gastrointestinali (nausea, vomito). I segni radiologici sono anomalie della sostanza bianca nelle regioni posteriori del cervello. La pressione arteriosa deve essere controllata in pazienti che sviluppano sintomi di PRES. Per confermare la diagnosi, sono raccomandati degli esami radiologici del cervello. I segni clinici e radiologici generalmente si risolvono rapidamente senza sequele dopo l’interruzione del trattamento. L’interruzione di vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano i segni neurologici di PRES (vedere paragrafo 4.8). Iponatriemia: Iponatriemia grave, compresi casi dovuti a Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico (SIADH), sono stati osservati con l’uso di vinflunina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di sodio sierico durante il trattamento con vinflunina. Compromissione epatica La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedere paragrafo 4.2). Pazienti anziani (≥75 anni di età) La dose raccomandata deve essere ridotta in pazienti di 75 anni di età e oltre (vedere paragrafo 4.2). Interazioni L’uso concomitante di vinflunina con potenti inibitori o potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione La somministrazione intratecale di Javlor può essere letale. Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può indurre irritazione venosa di Grado 1 (22% dei pazienti, 14,1% dei cicli), di Grado 2 (11% dei pazienti, 6,8% dei cicli) o di Grado 3 (0,8% dei pazienti, 0,2% dei cicli). Tutti i casi si sono risolti rapidamente senza necessità di interrompere il trattamento. È necessario seguire le istruzioni per la somministrazione riportate nel paragrafo 6.6. Contraccezione Uomini e donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.6).

Interazioni

Gli studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina non ha avuto né effetti induttivi sull’attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 né effetti inibitori su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina, come altri alcaloidi della vinca, è un substrato della Pgp (P–glicoproteina) ma con una più bassa affinità. E’ quindi poco probabile che ci siano rischi di interazioni clinicamente significative. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con cisplatino, carboplatino, capecitabina, o gemcitabina. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con doxorubicina. Tuttavia, questa combinazione era associata ad un rischio particolarmente elevato di tossicità ematologica. Uno studio di fase I per valutare l’effetto del trattamento con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di vinflunina ha indicato che una somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno per 8 giorni) determinava un aumento nell’esposizione ematica a vinflunina e al suo metabolita 4Odeacetil–vinflunina (DVFL) rispettivamente del 30% e del 50%. Pertanto l’utilizzo concomitante di vinflunina e potenti inibitori del CYP3A4 (quali il ritonavir, il ketoconazolo, l’itraconazolo e il succo di pompelmo) o induttori (quali la rifampicina e l’Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)) deve essere evitato, dal momento che questi possono aumentare o diminuire le concentrazioni di vinflunina e di DVFL (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’uso concomitante di vinflunina con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT/QTc deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata un’interazione farmacocinetica tra vinflunina e doxorubicina pegilata/liposomiale che ha prodotto un apparente aumento dal 15 al 30% nell’esposizione a vinflunina e un’apparente diminuzione da 2 a 3 volte dell’AUC di doxorubicina, mentre per quanto riguarda il doxorubicinolo le concentrazioni del metabolita non sono state modificate. Secondo uno studio in vitro, tali cambiamenti potrebbero essere correlati all’adsorbimento di vinflunina sui liposomi e ad una modificata distribuzione ematica di entrambi i composti. Pertanto si deve prestare cautela in caso di utilizzo di questo tipo di associazione. Una possibile interazione con paclitaxel e docetaxel (substrati del CYP3) è stata suggerita da uno studio in vitro (leggera inibizione del metabolismo di vinflunina). Non sono ancora stati condotti specifici studi clinici con vinflunina in associazione a questi composti. L’utilizzo concomitante di oppioidi potrebbe aumentare il rischio di stipsi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento riportate in due studi clinici di fase II e in uno di fase III in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio (450 pazienti trattati con vinflunina) sono stati disturbi ematologici, principalmente neutropenia ed anemia; disturbi gastrointestinali, in particolare stitichezza, anoressia, nausea, stomatite/mucosite, vomito, dolori addominali e diarrea, e disturbi generali come astenia/stanchezza. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate nella tabella sottostante in base alla Classificazione per Sistemi e Organi, alla frequenza ed al grado di gravità (NCI CTC versione 2.0). La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a<1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 4 Reazioni avverse osservate in pazienti con carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio trattati con vinflunina

Classificazione per Sistemi e Organi	Frequenza	Reazioni avverse	Peggior Grado NCI per paziente (%)
			Tutti i gradi	Grado 3–4
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione neutropenica	2,4	2,4
		Infezioni (virali, batteriche, fungine)	7,6	3,6
	Non comune	Sepsi neutropenica	0,2	0,2
Tumori benigni, maligni e non specificati	Non comune	Dolore in sede tumorale	0,2	0,2
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia	79,6	54,6
		Leucopenia	84,5	45,2
		Anemia	92,8	17,3
		Trombocitopenia	53,5	4,9
	Comune	Neutropenia febbrile	6,7	6,7
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità	1,3	0,2
Patologie endocrine	Non comune	Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico (SIADH)a	0,4b	0,4b
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iponatriemia	39,8	11,7
		Riduzione dell’appettito	34,2	2,7
	Comune	Disidratazione	4,4	2,0
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia	5,1	0,2
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatia sensoriale periferica	11,3	0,9
	Comune	Sincope	1,1	1,1
		Cefalea	6,2	0,7
		Capogiri	5,3	0,4
		Nevralgia	4,4	0,4
		Disgeusia	3,3	0
		Neuropatia	1,3	0
	Non comune	Neuropatia motoria periferica	0,4	0
	Rara	Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibilea	0,03b	0,03b
Patologie dell’occhio	Non comune	Disturbi visivi	0,4	0
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Dolori all’orecchio	1,1	0
	Non comune	Vertigini	0,9	0,4
		Tinnito	0,9	0
Patologie cardiache	Comune	Tachicardia	1,8	0,2
	Non comune	Ischemia miocardica	0,7	0,7
		Infarto miocardico	0,2	0,2
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione	3,1	1,6
		Trombosi venosa	3,6	0,4
		Flebiti	2,4	0
		Ipotensione	1,1	0,2
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea	4,2	0,4
		Tosse	2,2	0
	Non comune	Sindrome da distress respiratorio acuto	0,2	0,2
		Dolore faringo–laringeo	0,9	0
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Stitichezza	54,9	15,1
		Dolori addominali	21,6	4,7
		Vomito	27,3	2,9
		Nausea	40,9	2,9
		Stomatite	27,1	2,7
		Diarrea	12,9	0,9
	Comune	Ileo	2,7	2,2
		Disfagia	2,0	0,4
		Disturbi alla bocca	4,0	0,2
		Dispepsia	5,1	0,2
	Non comune	Odinofagia	0,4	0,2
		Disturbi gastrici	0,8	0
		Esofagite	0,4	0,2
		Disturbi gengivali	0,7	0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia	28,9	NA
	Comune	Rash	1,8	0
		Orticaria	1,1	0
		Prurito	1,1	0
		Iperidrosi	1,1	0
	Non comune	Secchezza cutanea	0,9	0
		Eritema	0,4	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Mialgia	16,7	3,1
	Comune	Debolezza muscolare	1,8	0,7
		Artralgia	7,1	0,4
		Dolore dorsale	4,9	0,4
		Dolore mandibolare	5,6	0
		Dolore alle estremità	2,4	0
		Dolore osseo	2,9	0
		Dolori muscolo–scheletrici	2,7	0,2
Patologie renali e urinarie	Non comune	Compromissione renale	0,2	0,2
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Astenia/Stanchezza	55,3	15,8
		Reazioni nel sito di iniezione	26,4	0,4
		Piressia	11,7	0,4
	Comune	Dolore toracico	4,7	0,9
		Brividi	2,2	0,2
		Dolore	3,1	0,2
		Edema	1,1	0
	Non comune	Stravaso	0,7	0
Esami diagnostici	Molto comune	Perdita di peso	24,0	0,4
	Non comune	Aumento delle transaminasi	0,4	0
		Aumento di peso	0,2	0

^a reazioni avverse riportate dall’esperienza post–marketing. ^b frequenza calcolata sulla base degli studi clinici non–TCCU Reazioni avverse in tutte le indicazioni Le reazioni avverse verificatesi in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio e le reazioni avverse potenzialmente gravi verificatesi in pazienti con patologia diversa da questa indicazione o le reazioni avverse che sono un effetto di classe degli alcaloidi della vinca, sono elencate di seguito: Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia di Grado 3/4 è stata osservata nel 43,8% dei pazienti. Grave anemia e trombocitopenia sono risultate meno comuni (rispettivamente 8,8 e 3,1 %). Neutropenia febbrile definita come ANC <1.000/mm³ e febbre ≥ 38,5° C di origine sconosciuta senza infezione documentata clinicamente–microbiologicamente (NCI CTC versione 2.0) è stata osservata nel 5,2% dei pazienti. Infezione con neutropenia di Grado 3/4 è stata osservata nel 2,8% dei pazienti. Complessivamente 8 pazienti (0,6% delle persone sottoposte a trattamento) sono deceduti a causa di infezione sorta come complicanza della neutropenia. Patologie gastrointestinali La stitichezza è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca: l’ 11,8% dei pazienti hanno manifestato una grave stitichezza durante il trattamento con vinflunina. L’ileo di Grado 3/4 riferito nel 1,9% dei pazienti è stato reversibile a seguito di cure mediche. La stitichezza viene gestita con cure mediche (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso La neuropatia sensoriale periferica è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca. Nello 0,6% dei pazienti è stato di grado 3. Tutti questi eventi si sono risolti nel corso dello studio. Sono stati riportati rari casi di Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (vedere paragrafo 4.4). Patologie cardiovascolari Eventi cardiaci sono un noto effetto di classe degli alcaloidi della vinca. L’infarto miocardico o l’ischemia miocardica si sono verificati nello 0,5% dei pazienti e la maggior parte di essi aveva una patologia cardiovascolare o dei fattori di rischio preesistenti. Un paziente è morto in seguito a infarto miocardico e un altro in seguito ad arresto cardiopolmonare. Dopo la somministrazione di vinflunina è stato osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Casi di dispnea si sono verificati nel 3,2% dei pazienti, ma raramente gravi (Grado 3/4: 1,2%). E’ stato riportato broncospasmo in un paziente trattato con vinflunina per un tumore diverso dall’indicazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioni–avverse.

Gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono adottare adeguate misure contraccettive fino ai tre mesi successivi all’interruzione della terapia. Gravidanza Non vi sono dati disponibili sull’utilizzo di vinflunina in donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’azione farmacologica del medicinale, esiste un potenziale rischio di anormalità embrionali e fetali. Vinflunina pertanto non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se la gravidanza sopraggiunge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio per il nascituro e tenuta sotto stretta osservazione. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Quest’ultima è raccomandata anche per pazienti che desiderano avere figli dopo la terapia. Allattamento Non è noto se vinflunina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa dei possibili effetti altamente dannosi sui neonati, l’allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento con vinflunina (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Devono essere chiesti consigli sulla conservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile conseguente a terapia con vinflunina.

Conservazione

Conservare in frigorifero (da 2° C a 8° C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.