| ATC: L01XE01 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: CAPSULE RIGIDE |
Presenza Lattosio:
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Imatinib Aurobindo è indicato per il trattamento di • pazienti pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr–abl) positivo (Ph+) di nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima linea. • pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone–alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica • pazienti adulti con Ph+ CML in crisi blastica • pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) di nuova diagnosi integrato con chemioterapia. • pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria come monoterapia • pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate a riarrangiamenti del gene del recettore per il fattore di crescita di origine piastrinica (PDGFR) • pazienti adulti con sindrome ipereosinofila avanzata (HES) e/o con leucemia eosinofila cronica (LEC) con riarrangiamento FIP1L1–PDGFR. • il trattamento di pazienti adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) non resecabile e pazienti adulti con DFSP recidivante e/o metastatico non eleggibili per la chirurgia. L’effetto di Imatinib Aurobindo sull’esito del trapianto di midollo osseo non è stato determinato. Nei pazienti adulti e pediatrici, l’efficacia di Imatinib Aurobindo si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica e di sopravvivenza libera da progressione nella LMC, su valori di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPD, su valori di risposta ematologica nelle HES/LEC e su valori di risposta obiettiva nei pazienti adulti DFSP non operabili e/o metastatici L’esperienza con Imatinib Aurobindo in pazienti con MDS/MPD associata a riarrangiamenti del gene PDGFR è molto limitata (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrano un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste patologie, ad eccezione di quelle condotte nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Principi attivi che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che inibiscono l’attività dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (es. inibitori delle proteasi quali indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungini azolici incluso ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib. È stato riscontrato un significativo aumento dell’esposizione a imatinib (i valori medi di CÈ necessaria cautela nella somministrazione di Imatinib Aurobindo con la famiglia di inibitori CYP3A4. max e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di chetoconazolo (un inibitore del CYP3A4). Principi attivi che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che stimolano l’attività del CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l’esposizione a Imatinib Aurobindo, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguite da una dose singola di 400 mg di imatinib, ha determinato una diminuzione di Cmax e di AUC (0–∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai relativi valori senza trattamento con rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con gliomi maligni trattati con Imatinib Aurobindo mentre assumevano farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) quali carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L’AUC plasmatica di Imatinib Aurobindo è stata ridotta del 73% rispetto ai pazienti non trattati con EIAED. L’uso concomitante di rifampicina o di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato. Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da Imatinib Aurobindo Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un’inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di Imatinib Aurobindo con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). Imatinib Aurobindo potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (es. triazolo–benzodiazepina, diidropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG–CoA reduttasi, es. statine etc.). A causa del noto aumento dei rischi di sanguinamento in concomitanza con l’uso di imatinib (es. emorragia), i pazienti che richiedono anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina standard o di basso peso molecolare, invece di derivati cumarinici come la warfarina. In vitro Imatinib Aurobindo inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull’attività del CYP3A4. Imatinib 400 mg due volte al giorno ha avuto un effetto inibitorio sul metabolismo del metoprololo mediato da CYP2D6, con un aumento della Cmax e dell’AUC del metopropolo di circa il 23% (90%IC [1,16–1,30]). Aggiustamenti della dose non sembrano essere necessari quando imatinib è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2D6, tuttavia si consiglia cautela per i substrati del CYP2D6 con una stretta finestra terapeutica come il metoprololo. In pazienti trattati con metoprololo deve essere preso in considerazione il monitoraggio clinico. In vitro, Imatinib Aurobindo inibisce la O–glucuronidazione del paracetamolo con un valore Ki di 58,5 micromoli/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo la somministrazione di 400 mg di Imatinib Aurobindo e di 1000 mg di paracetamolo. Dosi più elevate di Imatinib Aurobindo e paracetamolo non sono state studiate. Deve essere pertanto prestata attenzione quando si usano in modo concomitante dosi elevate di Imatinib Aurobindo e paracetamolo.Nei pazienti tiroidectomizzati in trattamento con levotiroxina, può essere diminuita l’esposizione plasmatica alla levotiroxina in caso di somministrazione concomitante di Imatinib Aurobindo (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda pertanto cautela. Il meccanismo dell’interazione osservata è, comunque, al momento non noto. Nei pazienti con LLA Ph+ ci sono esperienze cliniche di Imatinib Aurobindo somministrato in concomitanza alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1), ma non sono state completamente caratterizzate le interazioni farmacologiche tra imatinib e regimi chemioterapici. Gli eventi avversi di imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione o altri, potrebbero aumentare ed è stato riportato che l’uso concomitante con L–asparaginasi può essere associato ad un’aumentata epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). Pertanto l’uso di Imatinib Aurobindo in combinazione richiede una speciale precauzione.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni capsula contiene 100 mg di imatinib (come mesilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con tumori ematologici e sarcomi maligni, come appropriato. La dose prescritta deve essere somministrata per via orale, durante un pasto e con un abbondante bicchiere d’acqua per ridurre il rischio di irritazioni gastrointestinali. Dosi di 400 mg e di 600 mg devono essere somministrate in un’unica somministrazione giornaliera, mentre una dose giornaliera di 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera. Per i pazienti (bambini) che non riescono a deglutire le capsule, il contenuto può essere diluito in un bicchiere di acqua non gassata o succo di mela. Poiché gli studi negli animali hanno evidenziato segni di tossicità riproduttiva e il rischio potenziale per il feto umano non è noto, le donne in età fertile che aprono le capsule devono maneggiare il contenuto con cautela ed evitare il contatto con gli occhi o l’inalazione (vedere paragrafo 4.6). Le mani devono essere lavate immediatamente dopo aver toccato le capsule aperte. Posologia per la LMC in pazienti adulti Per i pazienti adulti in crisi blastica il dosaggio raccomandato di Imatinib Aurobindo è di 600 mg/die. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti nel sangue o nel midollo osseo ≥30% o da malattia extramidollare diversa dalla epatosplenomegalia. Durata del trattamento: Negli studi clinici, il trattamento con Imatinib Aurobindo è continuato fino alla progressione della malattia. Non è stato studiato l’effetto dell’interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa. È possibile aumentare le dosi da 400 mg a 600 mg o 800 mg nei pazienti con malattia in fase cronica o da 600 mg ad un massimo di 800 mg (somministrati con dosi da 400 mg due volte al giorno) nei pazienti con malattia in fase accelerata o crisi blastica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti condizioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato ottenimento della risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati a seguito dell’aumento della dose dato il potenziale aumento di incidenza delle reazioni avverse a dosaggi superiori. Posologia per la LMC nei bambini Il dosaggio per i bambini deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m²). A bambini con LMC in fase cronica e in fase avanzata si raccomanda la dose giornaliera di 340 mg/m2 (non superare la dose totale di 800 mg). Il trattamento può essere somministrato in una dose totale giornaliera o in alternativa la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni, una al mattino e una alla sera. Le raccomandazioni per il dosaggio si basano al momento su un numero limitato di pazienti pediatrici (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non c’è esperienza nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 2 anni. È possibile aumentare la dose giornaliera da 340 mg/m2 a 570 mg/m2 (non superare la dose totale di 800 mg) nei bambini in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati dopo l’aumento di dose, data la potenziale maggior incidenza di reazioni avverse a dosaggi più alti. Posologia per LLA Ph+ in pazienti adulti Per i pazienti adulti con LLA Ph+ il dosaggio raccomandato di Imatinib Aurobindo è di 600 mg/die. Ematologi esperti nella gestione di questa malattia devono supervisionare la terapia in tutte le fasi del trattamento. Schema di trattamento: Sulla base dei dati esistenti, Imatinib Aurobindo ha mostrato di essere efficace e sicuro quando viene somministrato a 600 mg/die in associazione a chemioterapia nelle fasi d’induzione, consolidamento e mantenimento (vedere paragrafo 5.1) utilizzate nel trattamento di pazienti adulti con LLA Ph+ di nuova diagnosi. La durata della terapia con Imatinib Aurobindo puòvariare in funzione dello schema di trattamento scelto, ma generalmente risultati migliori si sono raggiunti con esposizioni più prolungate a Imatinib Aurobindo. Per i pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria, Imatinib Aurobindo in monoterapia a 600 mg/die risulta sicuro, efficace e può essere somministrato fino a progressione della malattia. Posologia per MDS/MPD Per i pazienti adulti con MDS/MPD il dosaggio raccomandato di Imatinib Aurobindo è di 400 mg/die. Durata del trattamento: Nell’unico studio clinico condotto finora, il trattamento con Imatinib Aurobindo è stato continuato fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). Al momento dell’analisi, la durata mediana del trattamento era di 47 mesi (24 giorni - 60 mesi). Posologia per HES/LEC Per i pazienti adulti con HES/LEC il dosaggio raccomandato di Imatinib Aurobindo è 100 mg/die. Si può considerare un incremento della dose da 100 mg a 400 mg in assenza di reazioni avverse al farmaco, se le valutazioni dimostrano una risposta terapeutica insufficiente. Il trattamento deve essere continuato finché il paziente continua a trarne beneficio. Posologia per DFSP Per i pazienti adulti con DFSP il dosaggio raccomandato è di 800 mg/die. Adeguamento della dose nelle reazioni avverse Reazioni avverse non ematologiche Se dovesse presentarsi una reazione avversa non ematologica con l’uso di Imatinib Aurobindo, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’evento. In seguito il trattamento può essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravità iniziale dell’evento. Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte il normale limite massimo istituzionale (IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte il limite IULN, Imatinib Aurobindo deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina siano tornati a valori inferiori a 1,5 volte il limite IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte il limite IULN. Il trattamento con Imatinib Aurobindo può essere continuato con un dosaggio giornaliero ridotto. Negli adulti la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg o da 600 a 400 mg, o da 800 mg a 600 mg e nei bambini da 340 a 260 mg/m²/die. Reazioni avverse ematologiche Si raccomanda una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente. Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia:
| HES/LEC (dose iniziale di 100 mg) | ANC < 1,0 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/ll | 1. Sospendere Imatinib Aurobindo fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con Imatinib Aurobindo alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave). | ||
| MDS/MPD e GIST (dose iniziale 400 mg) HES/LEC (dose 400 mg) | ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l | 1. Sospendere Imatinib Aurobindo fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con Imatinib Aurobindo alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave). | ||
| 3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 10la somministrazione di Imatinib Aurobindo ad un dosaggio ridotto di 300 mg. 9/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e riprendere | ||
| LMC in fase cronica in pediatria (dose 340 mg/m²) | ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l | 1. Sospendere Imatinib Aurobindo fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con Imatinib Aurobindo alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave). | ||
| 3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 10la somministrazione di imatinib al dosaggio ridotto di 260 mg/m²9/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e riprendere. | ||
| LMC in crisi blastica e LLA Ph+ (dose iniziale 600 mg) | aANC <0,5 x 109/l e/o piastrine <10 x 109/l | 1. Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia del midollo). |
| 2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di Imatinib Aurobindo a 400 mg. | ||
| 3. Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente a 300 mg. | ||
| 4. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere Imatinib Aurobindo finché ANC ≥1 x 109/l e le piastrine ≥20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 300 mg. | ||
| LMC in fase accelerata e crisi blastica in pediatria (dose iniziale 340 mg/m²) | aANC <0,5 x 109/l e/o piastrine <10 x 109/l | 1. Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia midollare). |
| 2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di Imatinib Aurobindo a 260 mg/m². | ||
| 3. Se la citopenia persiste per 2 settimane ridurre ulteriormente a 200 mg/m². | ||
| 4. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere finché ANC ≥1 x 109/l e le piastrine ≥20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 200 mg/m². | ||
| DFSP (dose 800 mg) | ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l | 1. Sospendere Imatinib Aurobindo fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con Imatinib Aurobindo a 600 mg. | ||
| 3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere il punto 1 e riprendere Imatinib Aurobindo ad un dosaggio ridotto di 400 mg. |
| Disfunzione epatica | Analisi della funzione epatica |
| Lieve | Bilirubina totale: = 1,5 ULN |
| AST: >ULN (può essere normale o <ULN se la bilirubina totale è >ULN) | |
| Moderata | Bilirubina totale: >1,5-3,0 ULN |
| AST: qualunque | |
| Grave | Bilirubina totale: >3-10 ULN |
| AST: qualunque |
Avvertenze e precauzioni
Quando Imatinib Aurobindo è somministrato insieme ad altri medicinali, sono possibili interazioni farmacologiche. Si deve prestare cautela quando si somministra Imatinib Aurobindo con inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi (vedere paragrafo 4.5), substrati del CYP3A4 con una ristretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarina e altri derivati cumarinici (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di imatinib e di medicinali che inducono il CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’esposizione a imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Ipotiroidismo Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti tiroidectomizzati in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con Imatinib Aurobindo (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si devono monitorare attentamente i livelli dell’ormone tireostimolante (TSH). Epatotossicità Il metabolismo di Imatinib Aurobindo è principalmente epatico, e solo il 13% dell’escrezione avviene attraverso i reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave), l’esame del sangue periferico e gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). È stato rilevato che i pazienti con GIST possono avere metastasi epatiche che potrebbero causare compromissione epatica. Con imatinib sono stati osservati casi di danno epatico, comprendenti insufficienza epatica e necrosi epatica. Quando imatinib è associato a regimi di chemioterapia ad alte dosi, è stato riscontrato un aumento delle reazioni epatiche gravi. La funzione epatica deve essere attentamente monitorata in situazioni in cui imatinib è unito a regimi di chemioterapia, noti anche per essere associati a disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ritenzione di fluidi Sono stati segnalati casi di grave ritenzione di fluidi (effusione pleurica, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) approssimativamente nel 2,5% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi trattati con Imatinib Aurobindo. Pertanto è altamente raccomandato di pesare regolarmente i pazienti. Un imprevisto rapido aumento di peso deve essere accuratamente esaminato e se necessario devono essere adottate appropriate cure di supporto e misure terapeutiche. Negli studi clinici, vi è un aumento dell’incidenza di questi eventi nelle persone anziane e in quelle con storia pregressa di malattie cardiache. Pertanto, si deve prestare attenzione nei pazienti con disfunzione cardiaca. Pazienti con malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, con fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca o storia di insufficienza renale devono essere monitorati attentamente e tutti i pazienti con segni o sintomi correlati all’insufficienza cardiaca o renale devono essere valutati e trattati. In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione occulta delle cellule HES all’interno del miocardio, casi isolati di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro sono stati associati con degranulazione delle cellule HES subito dopo l’inizio della terapia con imatinib. La condizione è stata riportata come reversibile con la somministrazione di steroidi per via sistemica, di misure di supporto emodinamico e con la sospensione temporanea di imatinib. Poiché sono stati riportati non comunemente eventi avversi cardiaci con imatinib, si deve valutare con attenzione il rapporto beneficio/rischio della terapia con imatinib nella popolazione di pazienti con HES/LEC prima di iniziare il trattamento. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamenti del gene PDGFR potrebbero essere associate a livelli elevati di eosinofili. Pertanto nei pazienti con HES/LEC e nei pazienti con MDS/MPD associate a livelli elevati di eosinofili, prima della somministrazione di imatinib, si deve considerare la valutazione di un cardiologo, l’esecuzione di un ecocardiogramma e la determinazione della troponina sierica. Se uno dei due è fuori dalla norma, si devono considerare, all’inizio della terapia, il controllo periodico di un cardiologo e l’uso profilattico di steroidi per via sistemica (1–2 mg/kg) da una a due settimane in concomitanza con l’inizio della terapia. Emorragia gastrointestinale Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, sono state riportate emorragie sia gastrointestinali sia intra–tumorali (vedere paragrafo 4.8). Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori predisponenti (esempio dimensione del tumore, localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che pongono i pazienti con GIST ad un rischio maggiore verso entrambi i tipi di emorragie. Poiché l’aumentata vascolarizzazione e la propensione al sanguinamento sono parte della natura e del decorso clinico dei GIST, per tutti i pazienti si devono adottare le comuni pratiche mediche e procedure per il monitoraggio ed il trattamento delle emorragie. Sindrome da lisi tumorale A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS), prima di iniziare Imatinib Aurobindo si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8). Analisi di laboratorio Durante la terapia con Imatinib Aurobindo effettuare regolarmente un conteggio ematico completo. Il trattamento con Imatinib Aurobindo di pazienti affetti da LMC è stato associato a neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia il verificarsi di queste citopenie è probabilmente correlato allo stadio della malattia trattata ed è risultato più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con Imatinib Aurobindo può essere interrotto o la dose può essere ridotta come raccomandato nel paragrafo 4.2. Nei pazienti trattati con Imatinib Aurobindo la funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata regolarmente. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’esposizione plasmatica di imatinib sembra essere maggiore rispetto a quella osservata in pazienti con normale funzionalità renale, probabilmente a causa di elevati livelli plasmatici di alfa glicoproteina acida (AGP), proteina a cui si lega imatinib, in questi pazienti. Ai pazienti con compromissione renale deve essere somministrata la minima dose iniziale. I pazienti con grave compromissione renale devono essere trattati con cautela. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Popolazione pediatrica Casi di ritardo della crescita sono stati segnalati in bambini e pre–adolescenti in trattamento con imatinib. Gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con imatinib sulla crescita nei bambini non sono noti. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei bambini in trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni
Principi attivi che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che inibiscono l’attività dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (es. inibitori delle proteasi quali indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungini azolici incluso ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib. È stato riscontrato un significativo aumento dell’esposizione a imatinib (i valori medi di CÈ necessaria cautela nella somministrazione di Imatinib Aurobindo con la famiglia di inibitori CYP3A4. max e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di chetoconazolo (un inibitore del CYP3A4). Principi attivi che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che stimolano l’attività del CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l’esposizione a Imatinib Aurobindo, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguite da una dose singola di 400 mg di imatinib, ha determinato una diminuzione di Cmax e di AUC (0–∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai relativi valori senza trattamento con rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con gliomi maligni trattati con Imatinib Aurobindo mentre assumevano farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) quali carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L’AUC plasmatica di Imatinib Aurobindo è stata ridotta del 73% rispetto ai pazienti non trattati con EIAED. L’uso concomitante di rifampicina o di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato. Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da Imatinib Aurobindo Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un’inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di Imatinib Aurobindo con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). Imatinib Aurobindo potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (es. triazolo–benzodiazepina, diidropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG–CoA reduttasi, es. statine etc.). A causa del noto aumento dei rischi di sanguinamento in concomitanza con l’uso di imatinib (es. emorragia), i pazienti che richiedono anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina standard o di basso peso molecolare, invece di derivati cumarinici come la warfarina. In vitro Imatinib Aurobindo inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull’attività del CYP3A4. Imatinib 400 mg due volte al giorno ha avuto un effetto inibitorio sul metabolismo del metoprololo mediato da CYP2D6, con un aumento della Cmax e dell’AUC del metopropolo di circa il 23% (90%IC [1,16–1,30]). Aggiustamenti della dose non sembrano essere necessari quando imatinib è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2D6, tuttavia si consiglia cautela per i substrati del CYP2D6 con una stretta finestra terapeutica come il metoprololo. In pazienti trattati con metoprololo deve essere preso in considerazione il monitoraggio clinico. In vitro, Imatinib Aurobindo inibisce la O–glucuronidazione del paracetamolo con un valore Ki di 58,5 micromoli/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo la somministrazione di 400 mg di Imatinib Aurobindo e di 1000 mg di paracetamolo. Dosi più elevate di Imatinib Aurobindo e paracetamolo non sono state studiate. Deve essere pertanto prestata attenzione quando si usano in modo concomitante dosi elevate di Imatinib Aurobindo e paracetamolo.Nei pazienti tiroidectomizzati in trattamento con levotiroxina, può essere diminuita l’esposizione plasmatica alla levotiroxina in caso di somministrazione concomitante di Imatinib Aurobindo (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda pertanto cautela. Il meccanismo dell’interazione osservata è, comunque, al momento non noto. Nei pazienti con LLA Ph+ ci sono esperienze cliniche di Imatinib Aurobindo somministrato in concomitanza alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1), ma non sono state completamente caratterizzate le interazioni farmacologiche tra imatinib e regimi chemioterapici. Gli eventi avversi di imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione o altri, potrebbero aumentare ed è stato riportato che l’uso concomitante con L–asparaginasi può essere associato ad un’aumentata epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). Pertanto l’uso di Imatinib Aurobindo in combinazione richiede una speciale precauzione.
Effetti indesiderati
I pazienti con tumori in stadi avanzati potrebbero presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa delle reazioni avverse data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali. Negli studi clinici sulla LMC la sospensione del farmaco per reazioni avverse associate al farmaco stesso è stata osservata nel 2,4% dei pazienti di nuova diagnosi, nel 4% dei pazienti in fase cronica avanzata dopo fallimento della terapia con interferone, nel 4% dei pazienti in fase accelerata dopo fallimento della terapia con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo fallimento della terapia con interferone. Negli studi sui GIST la somministrazione del farmaco è stata interrotta nel 4% dei pazienti a causa di reazioni avverse correlate al farmaco. Le reazioni avverse erano simili in tutte le indicazioni, con due eccezioni. Vi è stata maggiore mielosoppressione osservata nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con GIST, che probabilmente è dovuta alla malattia di base. Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, in 7 pazienti (5%) si sono verificati sanguinamenti GI di grado 3/4 CTC (3 pazienti), sanguinamenti intra–tumorali (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). La localizzazione dei tumori GI potrebbe essere stata la causa dei sanguinamenti GI (vedere paragrafo 4.4). Il sanguinamento GI ed il sanguinamento tumorale potrebbero essere seri e alcune volte fatali. Le reazioni avverse associate al farmaco segnalate più comunemente (≥10%) in entrambe le patologie sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolori addominali, affaticamento, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi periorbitali o agli artiinferiori. Tuttavia raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di Imatinib Aurobindo. Quando imatinib è stato associato a chemioterapia ad alte dosi nei pazienti con LLA Ph+, si è osservata tossicità epatica transitoria in termini di aumento delle transaminasi ed iperbilirubinemia. Considerando le limitate informazioni di sicurezza, gli eventi avversi finora riportati nei bambini sono coerenti con il profilo di sicurezza definito nei pazienti adulti con LLA Ph+. Le informazioni di sicurezza per i bambini con LLA Ph+ sono molto limitate, in ogni caso non sono state identificate nuove problematiche di sicurezza. Varie reazioni avverse come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritte collettivamente come "ritenzione di fluidi". Queste reazioni possono essere gestite generalmente sospendendo temporaneamente il trattamento con Imatinib Aurobindo e con diuretici e altre misure terapeutiche di supporto adeguate. Alcune di queste reazioni, tuttavia, possono essere gravi o rischiose per la vita dei soggetti e diversi pazienti con crisi blastica sono deceduti con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale. Nessun particolare aspetto di sicurezza è emerso dagli studi clinici condotti in pazienti pediatrici. Reazioni avverse Le reazioni avverse riportate come più di un caso isolato, sono elencate di seguito, secondo classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di frequenza, il più frequente per primo. Le reazioni avverse e le loro frequenze riportate nella Tabella 1 si basano sui principali studi registrativi. Tabella 1 Reazioni avverse negli studi clinici
| Infezioni e infestazioni | |
| Non comune: | Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringite, polmonite¹, sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione del tratto urinario, gastroenterite, sepsi |
| Raro: | Infezione micotica |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Raro: | Sindrome da lisi tumorale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune: | Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Comune: | Pancitopenia, neutropenia febbrile |
| Non comune: | Trombocitemia, linfopenia, depressione midollare, eosinofilia, linfoadenopatia |
| Raro: | Anemia emolitica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune: | Anoressia |
| Non comune: | Ipokaliemia, aumento dell’appetito, ipofosfatemia, diminuzione dell’appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia |
| Raro: | Iperkaliemia, ipomagnesiemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune: | Insonnia |
| Non comune: | Depressione, riduzione della libido, ansia |
| Raro: | Stato confusionale |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | Cefalea2 |
| Comune: | Capogiri, parestesia, alterazioni del gusto, ipoestesia |
| Non comune: | Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, indebolimento della memoria, sciatalgia, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale |
| Raro: | Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune: | Edema delle palpebre, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della visione |
| Non comune: | Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia della sclera, emorragia retinica, blefarite, edema maculare |
| Raro: | Cataratta, glaucoma, papilledema |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comune: | Vertigini, tinnito, perdita di udito |
| Patologie cardiache | |
| Non comune: | Palpitazioni, tachicardia, scompenso cardiaco congestizio³, edema polmonare |
| Raro: | Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, effusione pericardica |
| Patologie vascolari4 | |
| Comune: | Vampate, emorragia |
| Non comune: | Ipertensione, ematoma, raffreddamento delle estremità, ipotensione, fenomeno di Raynaud |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune: | Dispnea, epistassi, tosse |
| Non comune: | Effusione pleurica5, dolore faringolaringeo, faringite |
| Raro: | Dolore pleuritico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali6 |
| Comune: | Flatulenza, distensione addominale, reflusso gastroesofageo, stipsi, secchezza della bocca, gastrite |
| Non comune: | Stomatite, ulcerazione della bocca, emorragia gastrointestinale7, eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, ematemesi, cheilite, disfagia, pancreatite |
| Raro: | Colite, ileo, malattia infiammatoria intestinale |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune: | Aumento degli enzimi epatici |
| Non comune: | Iperbilirubinemia, epatite, ittero |
| Raro: | Insufficienza epatica8, necrosi epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune: | Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione cutanea |
| Comune: | Prurito, edema facciale, secchezza della cute, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazioni di fotosensibilità |
| Non comune: | Eruzione cutanea pustolosa, contusioni, aumento della sudorazione, orticaria, ecchimosi, aumento della tendenza a sviluppare lividi, ipotricosi, ipopigmentazione cutanea, dermatite esfoliativa, onicoclasia, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione cutanea, eruzioni bollose |
| Raro: | Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, edema angioneurotico, eruzione cutanea vescicolare, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens–Johnson, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Spasmi e crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico incluso mialgia, artralgia, dolore osseo9 |
| Comune: | Gonfiore articolare |
| Non comune: | Rigidità articolare e muscolare |
| Raro: | Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune: | Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, frequenza della minzione aumentata |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune: | Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, mestruazioni irregolari, disfunzione sessuale, dolore al capezzolo, ingrossamento della mammella, edema scrotale |
| Raro: | Corpo luteo emorragico/cisti ovarica emorragica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Ritenzione di liquidi ed edema, affaticamento |
| Comune: | Debolezza, piressia, anasarca, brividi, tremore |
| Non comune: | Dolore toracico, malessere |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune: | Aumento di peso |
| Comune: | Diminuzione di peso |
| Non comune: | creatinina ematica aumentata, creatinfosfochinasi ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata |
| Raro: | amilasi ematica aumentata |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non nota: | Emorragia tumorale/necrosi tumorale |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota: | Shock anafilattico |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Non nota: | Edema cerebrale |
| Patologie dell’occhio | |
| Non nota: | Emorragia del corpo vitreo |
| Patologie cardiache | |
| Non nota: | Pericardite, tamponamento cardiaco |
| Patologie vascolari | |
| Non nota: | Trombosi/embolia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non nota: | Insufficienza respiratoria acuta¹, malattia polmonare interstiziale |
| Patologie gastrointestinali | |
| Non nota: | Ostruzione ileo/intestinale, perforazione gastrointestinale, diverticolite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non nota: | Sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare |
| Non nota: | Cheratosi lichenoide, lichene planus |
| Non nota: | Necrolisi epidermica tossica |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non nota: | Necrosi avascolare/necrosi dell’anca |
| Non nota: | ritardo della crescita nei bambini |
Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili Alle donne in età fertile deve essere segnalata la necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gravidanza Vi sono dati limitati riguardanti l’uso di imatinib in donne in gravidanza. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) e il rischio potenziale per il feto non è noto. Imatinib Aurobindo non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione in gravidanza, informare la paziente circa il potenziale rischio per il feto. Allattamento Ci sono informazioni limitate riguardanti la distribuzione di imatinib nel latte materno. Valutazioni in due donne che allattavano hanno mostrato che sia imatinib sia il suo metabolita attivo possono essere distribuiti nel latte materno. Il rapporto latte/plasma, valutato in una singola paziente, è stato determinato essere 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, suggerendo una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Tenendo in considerazione la concentrazione combinata di imatinib e del metabolita e la massima assunzione giornaliera di latte dei neonati, l’esposizione totale sembrerebbe essere bassa (circa il 10% di una dose terapeutica). Tuttavia, poiché gli effetti di un’esposizione a basse dosi nei neonati non sono noti, le donne che stanno assumendo imatinib non devono allattare. Fertilità In studi non clinici, la fertilità dei ratti di sesso maschile e femminile non è stata influenzata (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi in pazienti trattati con Imatinib Aurobindo per valutarne l’effetto sulla fertilità e la spermatogenesi. I pazienti che sono preoccupati per la loro fertilità durante il trattamento con Imatinib Aurobindo devono consultare il medico.
Conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.