FENTANIL HEXAL3CER 75MCG/ORA

Adulti: Dolore cronico grave che richiede il trattamento con analgesici oppiacei, come quello causato da tumore. Bambini: Trattamento a lungo termine di dolore cronico in bambini in cura con terapia oppioide dai 2 anni di età.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Altri depressivi del sistema nervoso centrale. Fentanil può mostrare effetti depressivi additivi con altri agenti depressivi del sistema nervoso centrale, quali: • oppiacei • sedativi • ipnotici • anestetici generali • fenotiazine • ansiolitici e tranquillanti • antipsicotici • rilassanti muscoloscheletrici • antistaminici sedativi • bevande alcoliche L’utilizzo concomitante può provocare ipoventilazione, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte. Pertanto l’utilizzo concomitante dei medicinali sopra menzionati richiede la stretta osservazione del paziente. Si deve prendere in considerazione la riduzione di uno o entrambi i medicinali. Inibitori del CYP3A4 Fentanil, un principio attivo con clearance elevata, viene metabolizzato in modo rapido ed esteso, in prevalenza dal CYP3A4. L’uso concomitante di Fentanil cerotto transdermico con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (per esempio ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, voriconazolo, troleandomicina, claritromicina, eritromicina, nelfinavir, nefazodone, verapamil, diltiazem e amiodarone) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, che a sua volta potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia quelli indesiderati, nonché causare una grave depressione respiratoria. In questa situazione è opportuno monitorare il paziente con particolare cura e attenzione. L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e di fentanil per via transdermica non è pertanto raccomandato, a meno che il paziente non sia attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Induttori del CYP3A4 L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina), potrebbe tradursi in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil e un effetto terapeutico diminuito. Ciò può richiedere un aggiustamento della dose di fentanil per via transdermica. Dopo la sospensione del trattamento di un induttore del CYP3A4, la sua riduzione graduale può provocare un aumento di concentrazione plasmatica di fentanil che può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici e sia gli effetti indesiderati, e può portare a grave depressione respiratoria. In questa situazione, si deve effettuare un attento monitoraggio e un aggiustamento della dose, se giustificato. Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) L’uso di Fentanil cerotto transdermico non è raccomandato nei pazienti che richiedono la somministrazione concomitante di un IMAO. Con gli IMAO sono state segnalate interazioni gravi e imprevedibili, che coinvolgono il potenziamento degli effetti oppiacei o il potenziamento degli effetti serotoninergici. Fentanil Hexal non deve pertanto essere utilizzato prima che siano trascorsi 14 giorni dalla sospensione del trattamento con gli IMAO. Medicinali serotoninergici La co–somministrazione di fentanil per via transdermica con un agente serotoninergico, come ad esempio un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) o un inibitore della monoamino ossidasi (IMAO), può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. Uso concomitante di agonisti/antagonisti misti L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Queste sostanze hanno un’elevata affinità per i recettori oppioidi con un’attività intrinseca relativamente bassa e pertanto antagonizzano parzialmente l’effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi di astinenza nei pazienti con dipendenza da oppiacei.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Fentanil Hexal 25 mcg /ora cerotti transdermici Ogni cerotto transdermico (superficie attiva 10 cm²) contiene 2,5 mg di fentanil (corrispondenti a un tasso di rilascio di fentanil pari a 25 mcg /ora). Fentanil Hexal 50 mcg /ora cerotti transdermici Ogni cerotto transdermico (superficie attiva 20 cm²) contiene 5,0 mg di fentanil (corrispondenti a un tasso di rilascio di fentanil pari a 50 mcg /ora). Fentanil Hexal 75 mcg /ora cerotti transdermici Ogni cerotto transdermico (superficie attiva 30 cm²) contiene 7,5 mg di fentanil (corrispondenti a un tasso di rilascio di fentanil pari a 75 mcg /ora). Fentanil Hexal 100 mcg /ora cerotti transdermici Ogni cerotto transdermico (superficie attiva 40 cm²) contiene 10,0 mg di fentanil (corrispondenti a un tasso di rilascio di fentanil pari a 100 mcg /ora). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Controindicazioni

• Ipersensibilità accertata al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Dolore acuto o post–operatorio, a causa dell’impossibilità di aggiustare il dosaggio nell’uso a breve termine e poiché potrebbe insorgere ipoventilazione grave o potenzialmente fatale. • Funzionalità del sistema nervoso centrale gravemente compromessa • Grave depressione respiratoria

Posologia

Fentanil Hexal cerotti transdermici rilasciano il fentanil nell’arco di 72 ore. La quantità di fentanil rilasciata è pari a 25, 50, 75 e 100 mcg /ora e l’area di superficie attiva corrispondente è pari a 10, 20, 30 e 40 cm². Il dosaggio di fentanil necessario va adattato individualmente e deve essere regolarmente rivalutato dopo ogni applicazione. Posologia Adulti: Scelta del dosaggio iniziale: La dose iniziale appropriata di Fentanil Hexal deve essere basata sulla terapia oppioide attuale del paziente. Altri fattori da tenere in considerazione sono le condizioni generali attuali e lo stato clinico del paziente, tra cui la massa corporea, l’età e il grado di debilitazione così come il grado di tolleranza agli oppioidi. Pazienti che ricevono il trattamento con oppiacei per la prima volta Nei pazienti naïve, cioè mai trattati in precedenza con oppiacei, il dosaggio iniziale non deve superare i 25 mcg/ora. L’esperienza clinica con cerotti transdermici a base si fentanil è limitata in pazienti naïve. Nei casi in cui la terapia con Fentanil Hexal sia considerata appropriata nei pazienti naïve agli oppioidi, si raccomanda che questi pazienti siano titolati con basse dosi di oppioidi a rilascio immediato (ad esempio, la morfina) per raggiungere il dosaggio equianalgesico rispetto al Fentanil Hexal con un tasso di rilascio di 25 mcg /ora. I pazienti possono poi essere trattati con Fentanil Hexal 25 mcg /ora. La dose può successivamente essere titolata maggiormente, se necessario, per ottenere la più bassa dose appropriata di Fentanil Hexal a seconda della risposta e di una richiesta analgesica supplementare. Nei pazienti anziani naïve agli oppioidi o deboli si raccomanda di non iniziare un trattamento a base di oppiacei con Fentanil cerotti transdermici, a causa della loro nota sensibilità ai trattamenti con oppiacei. In questi casi, sarebbe preferibile iniziare il trattamento con basse dosi di morfina a rilascio immediato e prescrivere Fentanil Hexal dopo la determinazione del dosaggio ottimale. Passaggio da un altro trattamento a base di oppiacei Quando si passa da oppiacei somministrati per via orale o parenterale al trattamento con fentanil, il dosaggio iniziale deve essere calcolato come segue: • Deve essere determinata la quantità di analgesici resasi necessaria nel corso delle ultime 24 ore. • La somma ottenuta deve essere convertita nel corrispondente dosaggio orale di morfina, mediante la tabella 1. • Il corrispondente dosaggio di fentanil deve essere determinato come segue: • utilizzando la tabella 2 per i pazienti che hanno bisogno di oppiacei in rotazione (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil per via transdermica è pari a 150:1) • utilizzando la tabella 3 per i pazienti in terapia oppiacea stabile e ben tollerata (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil per via transdermica è pari a 100:1). Tabella 1: Conversione equianalgesica della potenza L’effetto analgesico di tutti i dosaggi im e orali indicati nella tabella è equivalente a quello di 10 mg di morfina somministrati per via intramuscolare.

Principio attivo	Dosaggi equianalgesici (mg)
	im*	Orale
Morfina	10	30–40 (assumendo dosi ripetute)
Idromorfone	1,5	7,5
Metadone	10	20
Ossicodone	15	30
Levorfanolo	2	4
Ossimorfone	1	10 (per via rettale)
Diamorfina	5	60
Petidina	75	–
Codeina	130	200
Buprenorfina	0.4	0.8 (per via sublinguale)
Chetobemidone	10	20–30

*In base a studi su dosi singole, nei quali il dosaggio im di ciascuno dei farmaci menzionati sopra è stato confrontato con la morfina per stabilirne la relativa potenza. I dosaggi orali sono quelli raccomandati quando si passa dalla somministrazione per via parenterale a quella per via orale. Tabella 2: Dosaggio iniziale raccomandato di Fentanil Hexal sulla base della dose giornaliera orale di morfina (per i pazienti che richiedono una rotazione degli oppiacei)

Morfina orale (mg/24 ore)	Dosaggio di Fentanil Hexal (mcg /ora)
90–134	25
135–224	50
225–314	75
315–404	100
405–494	125
495–584	150
585–674	175
675–764	200
765–854	225
855–944	250
945–1034	275
1035–1124	300

Tabella 3: Dosaggio iniziale raccomandato di Fentanil Hexal sulla base della dose giornaliera orale di morfina (per i pazienti in terapia stabile e ben tollerata a base di oppiacei)

Morfina orale (mg/24 ore)	Dosaggio di Fentanil Hexal (mcg /ora)
60–89	25
90–149	50
150–209	75
210–269	100
270–329	125
330–389	150
390–449	175
450–509	200
510–569	225
570–629	250
630–689	275
690–749	300

I dosaggi di morfina orale in tabella 2 e 3 sono stati utilizzati come base nel corso di studi clinici durante il passaggio a fentanil cerotti transdermici. Esistono e possono essere applicati altri schemi di conversione che hanno dimostrato la loro utilità nella pratica clinica. La precedente terapia analgesica deve essere gradualmente eliminata dal momento in cui si ha la prima applicazione del cerotto finchè l’efficacia analgesica con Fentanil Hexal non sia raggiunta. Sia per i pazienti naïve agli oppioidi sia per i pazienti tolleranti, l’iniziale valutazione dell’effetto analgesico di Fentanil Hexal non deve essere effettuata finchè il cerotto non sia stato indossato per 24 ore a causa del graduale aumento della concentrazione sierica di fentanil fino a questo tempo. Titolazione del dosaggio e della terapia di mantenimento Fentanil Hexal cerotto transdermico deve essere sostituito ogni 72 ore. Il dosaggio va calcolato individualmente, fino ad ottenere l’effetto analgesico. Nei pazienti in cui l’effetto analgesico subisce una notevole riduzione nell’arco delle 48–72 ore successive all’applicazione, può essere necessario sostituire Fentanil Hexal cerotto transdermico dopo 48 ore. Se al termine del periodo di applicazione iniziale l’analgesia risulta insufficiente, il dosaggio può essere incrementato a intervalli di 3 giorni, fino a ottenere l’effetto desiderato in ogni paziente. Il dosaggio viene solitamente aumentato con incrementi di 25 mcg/ora (morfina orale 90 mg/die ≈ Fentanil Hexal 25 mcg /h), ma devono essere considerati la necessità di una cura aggiuntiva e il dolore del paziente. Quando la dose richiesta supera i 100 mcg/ora, può essere applicato più di un cerotto transdermico per raggiungere la dose desiderata. I pazienti possono aver bisogno di dosi supplementari periodiche di un analgesico a breve durata di azione per il dolore "episodico intenso" (breakthrough). Se il dosaggio di fentanil supera i 300 mcg/ora, devono essere considerati metodi analgesici aggiuntivi o alternativi. Conversione o interruzione del trattamento Se è necessario interrompere Fentanil Hexal, la sua sostituzione con altri farmaci oppiacei deve essere graduale, iniziando con un dosaggio basso da aumentare gradualmente. Questo perché le concentrazioni sieriche di fentanil diminuiscono gradualmente dopo che Fentanil Hexal viene rimosso, ci vogliono 17 ore o più perché le concentrazioni sieriche di fentanil diminuiscano del 50% (vedere paragrafo 5.2). Come regola generale, l’interruzione di una terapia analgesica con oppioidi deve essere graduale, per evitare i sintomi di astinenza. Dopo la conversione o aggiustamento della dose, sono possibili in alcuni pazienti sintomi di astinenza da oppiacei (vedere paragrafo 4.8). Le tabelle 2 e 3 non devono essere utilizzate per convertire la terapia di Fentanil Hexal in altre terapie, per evitare di sopravvalutare la nuova dose analgesica e potenzialmente causare overdose Uso nei pazienti anziani I pazienti più anziani devono essere osservati attentamente per i segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Bambini di 16 anni d’età e oltre: seguire il dosaggio degli adulti. Bambini dai 2 ai 16 anni: Fentanil Hexal deve essere somministrato solo a pazienti pediatrici tolleranti agli oppioidi (dai 2 ai 16 anni) che stanno già ricevendo almeno l’equivalente di 45 mg di morfina orale al giorno. Una dose iniziale più bassa e lo schema posologico nei bambini possono richiedere una velocità di rilascio del fentanil inferiore di 25 mcg /ora. Nel caso di Fentanil Hexal, a causa della forte dose di questo prodotto a partire da 25 mcg /ora, l’uso nei bambini non è raccomandato e si deve considerare l’uso di altri cerotti transdermici di fentanil. Per convertire i pazienti pediatrici da oppiacei orali a Fentanil Hexal fare riferimento alla Tabella 4. Tabella 4: la dose raccomandata di fentanil cerotto transdermico è basata sulla dose giornaliera di morfina orale¹

Morfina orale 24–ore (mg/die)	Fentanil cerotto transdermico (mcg /ora)
Per pazienti pediatrici²
30–44	12.5
45–134	25

¹ Negli studi clinici questi intervalli di dosi di morfina orale al giorno sono stati utilizzati come base per la conversione di fentanil cerotti transdermici ² la conversione di Fentanil Hexal a dosi superiori di 25 mcg /h è la stessa per adulti e pazienti pediatrici Per i bambini che assumono più di 90 mg di morfina orale al giorno, sono attualmente disponibili scarsi dati di studi clinici. Negli studi pediatrici, è stata calcolata la dose richiesta di cerotto transdermico a base di fentanil in regime conservativo: la dose di morfina orale giornaliera di 30–44 mg o una dose di oppioidi equivalente è stata sostituita da un cerotto transdermico di Fentanil da 12.5 mcg /ora. Si deve osservare che questo schema di conversione per i bambini si applica esclusivamente per il passaggio dalla morfina orale (o un suo equivalente) a Fentanil Hexal. Lo schema di conversione non deve essere usato per convertire Fentanil Hexal in altri oppioidi, perché si potrebbe verificare sovradosaggio. L’effetto analgesico della prima dose di Fentanil Hexal non sarà ottimale nelle prime 24 ore. Pertanto, nelle prime 12 ore successive al passaggio a Fentanil Hexal, il paziente dovrà continuare ad assumere la regolare dose di analgesici che assumeva in precedenza. Nelle 12 ore successive, tali analgesici verranno somministrati in base alla necessità clinica. Dato che i livelli di picco di fentanil si verificano dopo 12–24 ore di trattamento, il paziente deve essere monitorato per almeno 48 ore dopo l’inizio della terapia con Fentanil Hexal o fino a titolazione della dose per controllare gli effetti avversi che possono includere ipoventilazione (vedere anche paragrafo 4.4). Titolazione e mantenimento della dose Se l’effetto analgesico di Fentanil Hexal è insufficiente, si deve effettuare una somministrazione supplementare di morfina o di un altro oppioide a breve durata. In base all’analgesia aggiuntiva richiesta e allo stato di dolore del bambino, si può decidere di usare più cerotti. Gli aggiustamenti della dose devono essere eseguiti con incrementi di 12.5 mcg /ora. A causa del forte dosaggio di questo prodotto, a partire da 25 mcg /ora, dovrebbero essere utilizzati altri cerotti transdermici di fentanil con dosaggi più bassi. Uso in pazienti con compromissione epatica o renale I pazienti con compromissione epatica o renale devono essere osservati attentamente e, se necessario, si deve ridurre la dose (vedere paragrafo 4.4). Uso in pazienti con febbre Durante gli episodi febbrili può essere necessario aggiustare il dosaggio (vedere il paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Per uso transdermico. Fentanil Hexal cerotto transdermico deve essere applicato su una superfice liscia del tronco o del braccio, su pelle non irritata e non irradiata. Nei bambini piccoli, la posizione preferita per poter applicare il cerotto è la parte superiore della schiena, per ridurre al minimo la possibilità al bambino di rimuovere il cerotto. Si dovrebbe scegliere una zona non pelosa. Se questo non è possibile, i peli presenti nel sito di applicazione devono essere tagliati (non rasati) prima dell’applicazione del cerotto. In caso di necessità di lavaggio del sito prima dell’applicazione, questo deve essere fatto con acqua. Saponi, oli, lozioni, alcool o altri agenti che potrebbero irritare la pelle o alterarne le caratteristiche, non devono essere utilizzati. La cute deve essere completamente asciutta prima dell’applicazione del cerotto. Poiché all’esterno il cerotto transdermico è protetto da uno strato impermeabile, può essere utilizzato anche durante la doccia. Fentanil Hexal cerotto transdermico deve essere applicato non appena aperta la confezione. Dopo aver rimosso lo strato protettivo, il cerotto transdermico deve essere applicato premendo saldamente con il palmo della mano per circa 30 secondi, assicurandosi che il contatto sia completo, specialmente lungo i bordi. Può essere necessario un fissaggio aggiuntivo del cerotto transdermico. Durata della somministrazione Il cerotto deve essere cambiato dopo 72 ore. Se in casi eccezionali è necessario cambiarlo prima, questo non deve comunque essere fatto prima che siano trascorse 48 ore, in caso contrario potrebbe verificarsi un aumento delle concentrazioni medie di fentanil. Per ciascuna applicazione deve essere selezionata una nuova porzione di cute. Prima di poter applicare un nuovo cerotto sulla medesima zona della cute deve trascorrere un periodo di 7 giorni. L’effetto analgesico può persistere per qualche tempo dopo la rimozione del cerotto transdermico. Se tracce del cerotto transdermico rimangono sulla pelle dopo la rimozione del cerotto, queste possono essere eliminate con abbondanti quantità di acqua e sapone. Alcool o altri solventi non devono essere utilizzati per la pulizia, poiché questi possono penetrare nella cute a causa dell’effetto del cerotto stesso.

Avvertenze e precauzioni

I PAZIENTI CHE HANNO SPERIMENTATO GRAVI EVENTI AVVERSI DEVONO ESSERE MONITORATI ALMENO PER 24 ORE DOPO LA RIMOZIONE DI FENTANIL HEXAL O PIÙ IN CASO DI SINTOMI CLINICI, POICHÉ LE CONCENTRAZIONI SIERICHE DI FENTANIL DIMINUISCONO GRADUALMENTE E SI RIDUCONO DI CIRCA IL 50% 17 ORE (RANGE 13–22) PIÙ TARDI. I cerotti transdermici di Fentanil devono essere tenuti fuori della portata e della vista dei bambini prima e dopo il loro uso. Fentanil Hexal non deve essere diviso, tagliato o danneggiato in alcun modo, poiché questo determinerebbe un rilascio incontrollato di fentanil. Un cerotto che è stato diviso, tagliato o danneggiato in qualsiasi modo non deve essere usato. Non è possibile garantire nei singoli pazienti l’intercambiabilità di diversi tipi di cerotto transdermico a base di fentanil. Pertanto, va sottolineato che i pazienti non devono cambiare tipo di cerotto transdermico di fentanil senza specifica consulenza sulla variazione da parte di operatori sanitari. Dolore episodico intenso Gli studi hanno dimostrato che quasi tutti i pazienti, nonostante la terapia con un cerotto transdermico di fentanil, richiedono un trattamento aggiuntivo con potenti farmaci a rilascio immediato per far cessare il dolore episodico intenso. Depressione respiratoria Come con tutti i potenti oppiacei, con il cerotto transdermico di fentanil alcuni pazienti possono sperimentare una significativa depressione respiratoria; i pazienti devono essere monitorati per questi effetti. La depressione respiratoria può persistere anche dopo la rimozione del cerotto transdermico. L’incidenza della depressione respiratoria aumenta con l’incremento della dose di fentanil (vedere anche il paragrafo 4.9). I farmaci attivi sul SNC possono aumentare la depressione respiratoria (vedere il paragrafo 4.5). Pazienti naive agli oppiacei e pazienti non tolleranti agli oppiacei L’uso di fentanil cerotto transdermico in pazienti naive agli oppiacei è stato associato con rari casi di depressione respiratoria significativa e/o morte quando viene utilizzato nella terapia iniziale con oppiacei. Esiste il rischio potenziale di ipoventilazione grave o che potrebbe mettere in pericolo la vita anche se viene utilizzata la dose più bassa di fentanil cerotto transdermico come terapia iniziale in pazienti naive agli oppiacei. Si raccomanda l’uso di fentanil cerotto transdermico in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppiacei (vedere paragrafo 4.2). Patologie polmonari croniche Il fentanil può provocare effetti indesiderati più gravi nei pazienti affetti da pneumopatia cronica ostruttiva o da altre patologie polmonari. In questi pazienti gli oppiacei possono diminuire la frequenza respiratoria e aumentare la resistenza delle vie aeree. Farmacodipendenza e potenziale di abuso Come conseguenza di somministrazioni ripetute di oppiacei si può sviluppare tolleranza e dipendenza psicologica e/o fisica. La dipendenza iatrogena (indotta dalla terapia) in seguito alla somministrazione di oppiacei è rara. Fentanil può essere abusato in modo simile ad altri agonisti oppiacei. L’abuso o l’uso improprio intenzionale di Fentanil cerotto transdermico può provocare il sovradosaggio e/o il decesso. I pazienti con un’anamnesi di tossicodipendenza/abuso di alcool sono maggiormente a rischio di sviluppare dipendenza e abuso in corso di trattamento con gli oppiacei. I pazienti maggiormente a rischio di abuso di oppiacei possono essere comunque adeguatamente trattati con formulazioni di oppiacei a rilascio modificato; tuttavia in questi pazienti si rende necessario il monitoraggio dei segni di uso improprio, abuso o dipendenza. Aumento della pressione intracranica Fentanil cerotto transdermico deve essere usato con cautela nei pazienti particolarmente sensibili agli effetti endocranici della ritenzione di CO₂, per esempio quelli che presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, compromissione della coscienza o coma. Fentanil cerotto transdermico deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con tumori cerebrali. Patologie cardiache Fentanil può causare bradicardia e deve pertanto essere somministrato con cautela ai pazienti affetti da bradiaritmie. Gli oppiacei possono indurre ipotensione, specialmente nei pazienti con ipovolemia acuta. Prima di iniziare il trattamento con Fentanil cerotto transdermico l’ipotensione e/o l’ipovolemia sintomatiche sottostanti devono essere corrette. Compromissione della funzionalità epatica Poiché fentanil viene metabolizzato nel fegato in metaboliti farmacologicamente inattivi, la compromissione della funzionalità epatica potrebbe ritardare la sua eliminazione. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica in trattamento con Fentanil Hexal, devono essere osservati attentamente per segni di tossicità da fentanil e, se necessario, la dose di Fentanil Hexal deve essere ridotta (vedere il paragrafo 5.2). Compromissione della funzionalità renale Meno del 10% di fentanil viene escreto immodificato per via renale e, a differenza della morfina, non esistono metaboliti attivi noti che vengono eliminati attraverso i reni. I pazienti con compromissione della funzionalità renale in trattamento con Fentanil Hexal, devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità da fentanil e, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedere il paragrafo 5.2). Febbre/esposizione ad una fonte di calore esterna Un modello farmacocinetico suggerisce che le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare di circa un terzo se la temperatura cutanea aumenta fino a 40° C. I pazienti con febbre devono pertanto essere monitorati per effetti indesiderati da oppiacei e, se necessario, il dosaggio di fentanil cerotto transdermico deve essere aggiustato. Esiste il potenziale per un aumento temperatura–dipendente del rilascio di fentanil dal sistema, il quale può provocare un possibile sovradosaggio e il decesso. Uno studio clinico farmacologico condotto su soggetti adulti sani ha dimostrato che l’applicazione di calore sul sistema fentanil cerotto transdermico aumenta i valori medi dell’AUC di fentanil del 120% e quelli medi di C_max del 61%. Tutti i pazienti devono essere avvisati di non esporre il sito di applicazione del cerotto transdermico di fentanil a fonti di calore esterne dirette, quali cuscini termici, coperte elettriche, letti ad acqua riscaldati, lampade termiche o abbronzanti, intensa esposizione al sole, borse d’acqua calda, bagni caldi prolungati, sauna e idromassaggi con acqua calda. Sindrome serotoninergica Si consiglia cautela quando i cerotti transdermici di fentanil vengono somministrati in concomitanza con medicinali che influenzano i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici. Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita può verificarsi con l’uso concomitante di agenti serotoninergici come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI), e con i principi attivi che possono alterare il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori della monoamino ossidasi [IMAO]). Ciò può verificarsi entro la dose raccomandata. La sindrome serotoninergica può includere modifiche dello stato mentale (es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad esempio, tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anormalità neuromuscolari (es. iperreflessia, incoordinazione, rigidità), e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio, nausea, vomito, diarrea). Se si sospetta una sindrome serotoninergica, deve essere considerata una rapida interruzione di Fentanil Hexal. Interazioni con inibitori del citocromo CYP3A4 L’uso concomitante di fentanil per via transdermica con gli inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4 (ad esempio ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, voriconazolo, troleandomicina, claritromicina, eritromicina, nelfinavir, nefazodone, verapamil, diltiazem e amiodarone) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil che possono portare ad un aumento o ad un prolungamento sia degli effetti terapeutici sia degli eventi avversi e possono causare depressione respiratoria grave. In questa situazione sono appropriati una speciale assistenza e osservazione del paziente. Quindi, l’uso concomitante di fentanil per via transdermica e inibitori del citocromo CYP3A4 non è raccomandato a meno che il paziente non sia attentamente monitorato. I pazienti, specialmente quelli che ricevono la somministrazione di fentanil cerotti transdermici e inibitori del citocromo CYP3A4, devono essere monitorati per i segni di depressione respiratoria e, se giustificati, devono essere fatti aggiustamenti della dose. Esposizione accidentale in seguito a trasferimento del cerotto Il trasferimento accidentale di un cerotto transdermico di fentanil alla pelle di un non–indossatore di cerotto (in particolare un bambino), mentre si condivide un letto o si è in stretto contatto fisico con un indossatore di cerotto, può provocare un sovradosaggio da oppioidi per il non–indossatore di cerotto. I pazienti devono essere informati che se si verifica il trasferimento accidentale, il cerotto trasferito deve essere rimosso immediatamente dalla pelle di chi non è un indossatore (vedere paragrafo 4.9). Uso nei pazienti anziani I dati ottenuti da studi effettuati con fentanil per via endovenosa suggeriscono che i pazienti anziani potrebbero presentare una clearance ridotta e un’emivita prolungata e che, rispetto ai più giovani, questi pazienti potrebbero essere più sensibili al farmaco. Se utilizzano Fentanil Hexal, i pazienti anziani devono essere osservati attentamente per segni di tossicità da fentanil e, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedere il paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Fentanil cerotto transdermico non deve essere somministrato a pazienti pediatrici naïve agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Il potenziale di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita esiste indipendentemente dalla dose di fentanil somministrato per via transdermica. Fentanil per via transdermica non è stato studiato nei bambini sotto i 2 anni di età. Fentanil Hexal deve essere somministrato solo ai bambini tolleranti agli oppioidi dai 2 anni di età (vedere paragrafo 4.2). Fentanil Hexal non deve essere usato nei bambini sotto i 2 anni di età. Per evitare l’ingestione accidentale da parte di bambini, prestare attenzione quando si sceglie il sito di applicazione per Fentanil Hexal (vedere paragrafi 4.2 e 6.6) e monitorare l’adesione del cerotto da vicino. Tratto gastrointestinale Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Il relativo prolungamento del tempo di transito intestinale può essere responsabile dell’effetto costipante del fentanil. I pazienti devono essere informati sulle misure volte a prevenire la stipsi e si deve considerare una terapia profilattica con lassativi. Bisogna prestare particolare attenzione nei pazienti con stipsi cronica. Interrompere il trattamento con Fentanil Hexal, se si accerta o si sospetta ileo paralitico. Pazienti con miastenia gravis Si possono manifestare reazioni (mio)cloniche non epilettiche. Si deve prestare particolare attenzione nel trattamento di pazienti affetti da miastenia gravis. Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.

Interazioni

Altri depressivi del sistema nervoso centrale. Fentanil può mostrare effetti depressivi additivi con altri agenti depressivi del sistema nervoso centrale, quali: • oppiacei • sedativi • ipnotici • anestetici generali • fenotiazine • ansiolitici e tranquillanti • antipsicotici • rilassanti muscoloscheletrici • antistaminici sedativi • bevande alcoliche L’utilizzo concomitante può provocare ipoventilazione, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte. Pertanto l’utilizzo concomitante dei medicinali sopra menzionati richiede la stretta osservazione del paziente. Si deve prendere in considerazione la riduzione di uno o entrambi i medicinali. Inibitori del CYP3A4 Fentanil, un principio attivo con clearance elevata, viene metabolizzato in modo rapido ed esteso, in prevalenza dal CYP3A4. L’uso concomitante di Fentanil cerotto transdermico con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (per esempio ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, voriconazolo, troleandomicina, claritromicina, eritromicina, nelfinavir, nefazodone, verapamil, diltiazem e amiodarone) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, che a sua volta potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia quelli indesiderati, nonché causare una grave depressione respiratoria. In questa situazione è opportuno monitorare il paziente con particolare cura e attenzione. L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e di fentanil per via transdermica non è pertanto raccomandato, a meno che il paziente non sia attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Induttori del CYP3A4 L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina), potrebbe tradursi in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil e un effetto terapeutico diminuito. Ciò può richiedere un aggiustamento della dose di fentanil per via transdermica. Dopo la sospensione del trattamento di un induttore del CYP3A4, la sua riduzione graduale può provocare un aumento di concentrazione plasmatica di fentanil che può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici e sia gli effetti indesiderati, e può portare a grave depressione respiratoria. In questa situazione, si deve effettuare un attento monitoraggio e un aggiustamento della dose, se giustificato. Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) L’uso di Fentanil cerotto transdermico non è raccomandato nei pazienti che richiedono la somministrazione concomitante di un IMAO. Con gli IMAO sono state segnalate interazioni gravi e imprevedibili, che coinvolgono il potenziamento degli effetti oppiacei o il potenziamento degli effetti serotoninergici. Fentanil Hexal non deve pertanto essere utilizzato prima che siano trascorsi 14 giorni dalla sospensione del trattamento con gli IMAO. Medicinali serotoninergici La co–somministrazione di fentanil per via transdermica con un agente serotoninergico, come ad esempio un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) o un inibitore della monoamino ossidasi (IMAO), può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. Uso concomitante di agonisti/antagonisti misti L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Queste sostanze hanno un’elevata affinità per i recettori oppioidi con un’attività intrinseca relativamente bassa e pertanto antagonizzano parzialmente l’effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi di astinenza nei pazienti con dipendenza da oppiacei.

Effetti indesiderati

La sicurezza di fentanil cerotti è stata valutata in 1854 soggetti adulti e pediatrici che hanno partecipato in 11 studi clinici (in doppio cieco [placebo o controllo attivo] e/o in aperto [senza controllo o controllo attivo]) utilizzato per la gestione del dolore cronico maligno o non maligno. Questi soggetti hanno assunto almeno 1 dose di fentanil e fornito i dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza raccolti da questi studi clinici, le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono state (con incidenza %): nausea (35.7%), vomito (23.2%), stipsi (23.1%), sonnolenza (15.0%), capogiri (13.1%) e cefalea (11.8%). L’effetto indesiderato più grave di fentanil è la depressione respiratoria. Le reazioni avverse segnalate con l’uso di fentanil cerotti transdermici nell’ambito di questi studi clinici, incluse le reazioni avverse di cui sopra, e nel periodo successivo alla commercializzazione sono elencate di seguito. Gli effetti indesiderati vengono definiti sulla base della frequenza nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistema organico	Reazioni avverse
	Categoria di frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità			Shock anafilattico, reazione anafilattica, reazione anafilattoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Disturbi psichiatrici		Insonnia, depressione, ansia, stato confusionale, allucinazioni	Agitazione, disorientamento, umore euforico
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza, capogiri, cefalea¹	Tremore, parestesia	Ipoestesia, convulsioni (incluso convulsioni cloniche e grande male), amnesia, riduzione del livello di coscienza, perdita di coscienza.
Patologie dell’occhio				Miosi
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini
Patologie cardiache		Palpitazioni, tachicardia	Bradicardia, cianosi	Aritmia
Patologie vascolari		Ipertensione	Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea	Depressione respiratoria, distress respiratorio	Apnea, ipoventilazione	Bradiapnea
Patologie gastrointestinali	Nausea¹, Vomito¹, Costipazione¹	Diarrea¹, Bocca secca, Dolore addominale, Dolore alla parte alta dell’addome, dispepsia	Ileo	Subileo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Iperidrosi, Prurito¹, Rash, Eritema	Eczema, Dermatite allergica, Patologie della pelle, Dermatiti, Dermatiti da contatto
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari	Contrazioni muscolari
Patologie renali e urinarie		Ritenzione urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile, disfunzione sessuale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento, edema periferico, astenia, malessere, sentire freddo	Reazione al sito di applicazione, malessere simil–influenzale, sentire variazioni della temperatura corporea, ipersensibilità al sito di applicazione, sindrome da sospensione del medicinale², piressia	Dermatiti al sito d’applicazione, eczema al sito di applicazione

¹ vedere "soggetti pediatrici" sotto ² vedere "descrizione di reazioni avverse selezionate" sotto Descrizione di reazioni avverse selezionate Come con altri oppiacei analgesici, in seguito all’utilizzo ripetuto di fentanil cerotti transdermici possono verificarsi dipendenza fisica e dipendenza psicologica (vedere il paragrafo 4.4). In alcuni pazienti, dopo il passaggio da un precedente analgesico oppioide a Fentanil cerotti transdermici o nel caso la terapia venga interrotta repentinamente, si possono verificare sintomi di astinenza da oppiacei (quali nausea, vomito, diarrea, ansia e brividi – vedere il paragrafo 4.2). Vi sono state segnalazioni molto rare di neonati che hanno sperimentato sindrome neonatale da astinenza quando le madri avevano utilizzato fentanil cerotto transdermico in modo cronico durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.6). Soggetti pediatrici Il profilo degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti trattati con fentanil transdermico era simile a quello osservato negli adulti. Non è stato identificato alcun rischio nella popolazione pediatrica oltre a quello previsto con l’uso di oppioidi per il sollievo del dolore associato a grave malattia e non sembra esserci alcun rischio specifico per la popolazione pediatrica associato all’uso di fentanil transdermico nei bambini di 2 anni d’età quando utilizzato secondo le indicazioni. Eventi avversi molto comuni segnalati negli studi clinici pediatrici erano febbre, cefalea, vomito, nausea, stipsi e prurito. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di fentanil cerotti transdermici nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Fentanil attraversa la placenta. In seguito all’uso cronico di fentanil cerotti transdermici da parte della madre durante la gravidanza è stata riportata nei neonati sindrome neonatale da astinenza. Fentanil Hexal non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario. L’uso di Fentanil cerotti transdermici durante il parto non è raccomandato, poiché fentanil non deve essere usato nel trattamento del dolore acuto o post–operatorio (vedere il paragrafo 4.3). Inoltre, poiché fentanil attraversa la placenta, l’uso di Fentanil Hexal durante il parto potrebbe provocare depressione respiratoria nel neonato. Allattamento Fentanil viene escreto nel latte materno e può provocare sedazione e depressione respiratoria nel lattante. L’allattamento al seno deve pertanto essere sospeso durante il trattamento con Fentanil Hexal e per almeno le 72 ore successive alla rimozione del cerotto.

Conservazione

Conservare nella confezione originale. Non refrigerare né congelare.