EFFICIB56CPR RIV 50MG+850MG

Per i pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2: Efficib è indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la loro dose massima tollerata di metformina da sola o in quei pazienti già in trattamento con l’associazione di sitagliptin e metformina. Efficib è indicato in associazione con una sulfonilurea (per es., triplice terapia di associazione), in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la loro dose massima tollerata di metformina e una sulfonilurea. Efficib è indicato come triplice terapia di associazione con un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARg) (per es., un tiazolidinedione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la loro dose massima tollerata di metformina e di un agonista PPARg. Efficib è anche indicato come terapia aggiuntiva all’insulina (per es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, per migliorare il controllo glicemico nei pazienti quando una dose stabile di insulina e metformina da sola non forniscono un adeguato controllo glicemico.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

In pazienti con diabete di tipo 2 la somministrazione concomitante di dosi multiple di sitagliptin (50 mg due volte al giorno) e metformina (1.000 mg due volte al giorno) non ha alterato in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica di sitagliptin o metformina. Con Efficib, non sono stati effettuati studi farmacocinetici di interazione; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi, sitagliptin e metformina. Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti di contrasto iodati La somministrazione di Efficib deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACEinibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. L’uso concomitante di farmaci che interferiscono con i comuni sistemi di trasporto tubulare renale coinvolti nell’eliminazione renale della metformina (ad es., il trasportatore di cationi organici 2 [OCT2]/gli inibitori della proteina di estrusione multifarmaco e tossine [MATE] quali ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) potrebbe aumentare l’esposizione sistemica alla metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. Considerare i benefici e i rischi dell’uso concomitante. Quando tali medicinali vengono cosomministrati si devono prendere in considerazione lo stretto monitoraggio del controllo glicemico, l’adattamento della dose nell’ambito della posologia raccomandata e modifiche della terapia per il diabete. Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale), beta2 agonisti, e diuretici hanno una intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi più frequenti della glicemia, specialmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose dei medicinali antiiperglicemici deve essere adattata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione. Gli ACEinibitori possono ridurre i livelli ematici di glucosio. Se necessario, la dose dei farmaci antiiperglicemici deve essere adattata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione. Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati in vitro e quelli clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali in somministrazione concomitante è basso. Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primario responsabile del limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8. In pazienti con funzionalità renale normale, il metabolismo incluso quello effettuato dal CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l’eliminazione di sitagliptin in caso di grave danno renale o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questa ragione, in pazienti con grave danno renale o ESRD, è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di danno renale non sono stati accertati in alcuno studio clinico. Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la glicoproteinaP e per il trasportatore di anioni organici 3 (OAT3). In vitro, il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. In vivo, non è stata valutata la somministrazione concomitante di inibitori di OAT3. Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto della ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteinaP, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la C_max di sitagliptin, rispettivamente di circa il 29% e 68%. Queste variazioni della farmacocinetica di sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono pertanto attese interazioni rilevanti con altri inibitori della glicoproteinaP. Effetti di sitagliptin su altri medicinali Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg di digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell’11%, e la C_max plasmatica è aumentata in media del 18%. Non sono raccomandati adattamenti della dose di digossina. Tuttavia, nei pazienti a rischio di tossicità da digossina, la tossicità per digossina deve essere monitorata, quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza. Datiin vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha significativamente alterato la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o di contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa tendenza a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT). In vivo, sitagliptin può essere un debole inibitore della glicoproteinaP.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato equivalente a 50 mg di sitagliptin e 850 mg di metformina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Efficib è controindicato in pazienti con: ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8); qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); precoma diabetico; insufficienza renale severa (GFR< 30 mL/min) (vedere paragrafo 4.4); stati acuti che potenzialmente possono alterare la funzionalità renale quali: disidratazione, infezione severa, shock, somministrazione endovascolare di agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4); malattia acuta o cronica che può causare ipossia tessutale quale: insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto del miocardio recente, shock; compromissione epatica; intossicazione acuta da alcol, alcolismo; allattamento.

Posologia

Posologia La dose della terapia antiipergligemica con Efficib deve essere personalizzata sulla base del regime di trattamento corrente del paziente, dell’efficacia e della tollerabilità non superando la dose giornaliera massima raccomandata di sitagliptin 100 mg. Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min) Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia Per i pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con metformina da sola, la dose usuale iniziale deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) più metformina a dose invariata. Pazienti che passano da un regime di cosomministrazione di sitagliptin e metformina Per i pazienti che passano da un regime di cosomministrazione di sitagliptin e metformina, la terapia con Efficib deve essere iniziata mantenendo invariata la dose di sitagliptin e metformina.Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con la dose massima tollerata di metformina ed una sulfonilurea La dose da somministrare deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Efficib è usato in associazione con una sulfonilurea, si può rendere necessaria una dose più bassa della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con la dose massima tollerata di metformina e di un agonista PPARg La dose da somministrare deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con insulina e la dose massima tollerata di metformina La dose da somministrare deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Efficib è usato in associazione con insulina, si può rendere necessaria una dose più bassa di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Per dosi differenti di metformina, Efficib è disponibile in dosaggi di sitagliptin 50 mg e metformina cloridrato 850 mg o metformina cloridrato 1.000 mg. Tutti i pazienti devono continuare la loro dieta raccomandata con una adeguata distribuzione dell’assunzione di carboidrati durante la giornata. Popolazioni speciali Danno renale Non è richiesto alcun adattamento della dose per i pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare [GFR] ≥ 60 mL/min). La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione del danno renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es., ogni 36 mesi. La dose massima giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 23 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Efficib, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa.

GFR mL/min	Metformina	Sitagliptin
60-89	La massima dose giornaliera è 3.000 mg. Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale.	La massima dose giornaliera è 100 mg.
45-59	La massima dose giornaliera è 2.000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.	La massima dose giornaliera è 100 mg.
30-44	La massima dose giornaliera è 1.000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.	La massima dose giornaliera è 50 mg.
< 30	Metformina è controindicata.	La massima dose giornaliera è 25 mg.

Compromissione epatica Efficib non deve essere assunto da pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Anziani Poiché metformina e sitagliptin sono escreti dal rene, Efficib deve essere usato con cautela con l’aumentare dell’età. È necessario il monitoraggio della funzionalità renale per prevenire l’acidosi lattica associata all’uso di metformina, particolarmente nell’anziano (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Efficib nei bambini e adolescenti dalla nascita a < 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Efficib deve essere assunto due volte al giorno ai pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate all’uso di metformina.

Avvertenze e precauzioni

Generalità Efficib non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 e non deve essere usato per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Pancreatite acuta L’uso degli inibitori della DPP4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale intenso, persistente. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l’interruzione della terapia con sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o decesso. Qualora si sospetti la presenza di pancreatite, la terapia con Efficib e con altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta; qualora sia confermata la diagnosi di pancreatite acuta, la terapia con Efficib non deve essere ripresa. Si deve usare cautela in pazienti con una storia di pancreatite. Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (vomito di grado severo, diarrea, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Funzione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari (vedere paragrafo 4.2). Efficib è controindicato in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotto temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3). Ipoglicemia I pazienti in trattamento con Efficib in associazione con una sulfonilurea o con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessaria una riduzione della dose della sulfonilurea o dell’insulina. Reazioni di ipersensibilità Nel corso dell’esperienza successiva alla immissione in commercio, in pazienti trattati con sitagliptin sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema, patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di StevensJohnson. La comparsa di queste reazioni si verifica nei 3 mesi successivi all’inizio della terapia con sitagliptin, in alcuni casi si è manifestata dopo la prima somministrazione. Nel caso in cui si sospetti una reazione di ipersensibilità, si deve interrompere la terapia con Efficib, si devono valutare altre potenziali cause di tale evento, e si deve istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8). Pemfigoide bolloso Successivamente alla immissione in commercio, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano inibitori della DPP4 tra cui sitagliptin. Nel caso in cui si sospetti il pemfigoide bolloso, si deve interrompere la terapia con Efficib. Interventi chirurgici Efficib deve essere interrotto al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Efficib deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente controllato con Efficib che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (specialmente malattia vaga e scarsamente definita) deve essere prontamente valutato per verificare la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato, e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, la terapia deve essere immediatamente interrotta e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive.

Interazioni

In pazienti con diabete di tipo 2 la somministrazione concomitante di dosi multiple di sitagliptin (50 mg due volte al giorno) e metformina (1.000 mg due volte al giorno) non ha alterato in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica di sitagliptin o metformina. Con Efficib, non sono stati effettuati studi farmacocinetici di interazione; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi, sitagliptin e metformina. Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti di contrasto iodati La somministrazione di Efficib deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACEinibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. L’uso concomitante di farmaci che interferiscono con i comuni sistemi di trasporto tubulare renale coinvolti nell’eliminazione renale della metformina (ad es., il trasportatore di cationi organici 2 [OCT2]/gli inibitori della proteina di estrusione multifarmaco e tossine [MATE] quali ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) potrebbe aumentare l’esposizione sistemica alla metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. Considerare i benefici e i rischi dell’uso concomitante. Quando tali medicinali vengono cosomministrati si devono prendere in considerazione lo stretto monitoraggio del controllo glicemico, l’adattamento della dose nell’ambito della posologia raccomandata e modifiche della terapia per il diabete. Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale), beta2 agonisti, e diuretici hanno una intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi più frequenti della glicemia, specialmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose dei medicinali antiiperglicemici deve essere adattata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione. Gli ACEinibitori possono ridurre i livelli ematici di glucosio. Se necessario, la dose dei farmaci antiiperglicemici deve essere adattata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione. Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati in vitro e quelli clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali in somministrazione concomitante è basso. Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primario responsabile del limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8. In pazienti con funzionalità renale normale, il metabolismo incluso quello effettuato dal CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l’eliminazione di sitagliptin in caso di grave danno renale o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questa ragione, in pazienti con grave danno renale o ESRD, è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di danno renale non sono stati accertati in alcuno studio clinico. Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la glicoproteinaP e per il trasportatore di anioni organici 3 (OAT3). In vitro, il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. In vivo, non è stata valutata la somministrazione concomitante di inibitori di OAT3. Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto della ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteinaP, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la C_max di sitagliptin, rispettivamente di circa il 29% e 68%. Queste variazioni della farmacocinetica di sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono pertanto attese interazioni rilevanti con altri inibitori della glicoproteinaP. Effetti di sitagliptin su altri medicinali Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg di digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell’11%, e la C_max plasmatica è aumentata in media del 18%. Non sono raccomandati adattamenti della dose di digossina. Tuttavia, nei pazienti a rischio di tossicità da digossina, la tossicità per digossina deve essere monitorata, quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza. Datiin vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha significativamente alterato la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o di contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa tendenza a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT). In vivo, sitagliptin può essere un debole inibitore della glicoproteinaP.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Efficib compresse sebbene sia stata dimostrata la bioequivalenza di Efficib con sitagliptin e metformina somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2). Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese pancreatite e reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (13,8%) e insulina (10,9%). Sitagliptin e metformina Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate sotto usando la classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA e la frequenza assoluta (Tabella 1). Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse identificate negli studi clinici controllati con placebo di sitagliptin e metformina da soli e nell’esperienza successiva alla immissione in commercio

Reazione avversa	Frequenza della reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
reazioni di ipersensibilità incluse le risposte anafilattiche*,†	Frequenza non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemia †	Comune
Patologie del sistema nervoso
sonnolenza	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
malattia polmonare interstiziale*	Frequenza non nota
Patologie gastrointestinali
diarrea	Non comune
nausea	Comune
flatulenza	Comune
stipsi	Non comune
dolore addominale alto	Non comune
vomito	Comune
pancreatite acuta*,†, ‡	Frequenza non nota
pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e nonfatale*,†	Frequenza non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
prurito*	Non comune
angioedema*,†	Frequenza non nota
eruzione cutanea*,†	Frequenza non nota
orticaria*,†	Frequenza non nota
vasculite cutanea*,†	Frequenza non nota
patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di StevensJohnson*,†	Frequenza non nota
pemfigoide bolloso*	Frequenza non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
artralgia*	Frequenza non nota
mialgia*	Frequenza non nota
dolore agli arti*	Frequenza non nota
dolore dorsale*	Frequenza non nota
artropatia*	Frequenza non nota
Patologie renali e urinarie
funzionalità renale danneggiata*	Frequenza non nota
insufficienza renale acuta*	Frequenza non nota
*Reazioni avverse che sono state identificate nella sorveglianza successivamente all’immissione in commercio.
†Vedere paragrafo 4.4.
‡Vedere sotto TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Alcune reazioni avverse sono state osservate con maggiore frequenza negli studi sull’uso associato di sitagliptin e metformina con altri medicinali antidiabetici rispetto agli studi di sitagliptin e metforminada sole. Queste comprendono ipoglicemia (frequenza molto comune con sulfonilurea o insulina), stipsi (comune con sulfonilurea), edema periferico (comune con pioglitazone) e cefalea e bocca secca (non comune con insulina). Sitagliptin In studi condotti in monoterapia con sitagliptin 100 mg da solo una volta al giorno comparato con il placebo, le reazioni avverse riportate sono state cefalea, ipoglicemia, stipsi, e capogiro.Tra questi pazienti, gli eventi avversi riportati, indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale, che si sono verificati in almeno il 5% dei pazienti hanno incluso infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Inoltre, osteoartrite e dolore agli arti sono state riportate con frequenza non comune (> 0,5% più alta tra coloro che utilizzavano sitagliptin rispetto al gruppo di controllo). Metformina Sintomi gastrointestinali sono stati segnalati molto comunemente negli studi clinici e nell’uso successivo alla immissione in commerciodi metformina. Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito, si verificano con maggiore frequenza all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Ulteriori reazioni avverse associate alla metformina includono gusto metallico (comune); acidosi lattica, disturbo funzionale del fegato, epatite, orticaria, eritema e prurito (molto raro). Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 che molto raramente può portare a carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (ad es., anemia megaloblastica). Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni riportate sul riassunto delle caratteristiche del prodotto di metformina disponibile nell’Unione Europea. TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare Lo studio TECOS (Studio per la Valutazione dei Risultati Cardiovascolari con Sitagliptin Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) ha coinvolto 7.332 pazienti trattati con sitagliptin, 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se il valore basale di eGFR era ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m²) e 7.339 pazienti trattati con placebo nella popolazione iniziale da trattare (intentiontotreat). Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia solitamente utilizzata per il raggiungimento dei valori standard regionali per l’HbA_1c e per i fattori di rischio CV. L’incidenza globale di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Nella popolazione iniziale da trattare (intentiontotreat), tra i pazienti che stavano usando insulina e/o una sulfonilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 2,7% nei pazienti trattati con sitagliptin e del 2,5% nei pazienti trattati con placebo; tra i pazienti che non stavano usando insulina e/o una sulfonilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 1,0% nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,7% nei pazienti trattati con placebo.L’incidenza di diagnosi confermate di eventi di pancreatite è stata dello 0,3% nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalareunasospettareazioneavversa.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva di sitagliptin ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). I pochi dati disponibili suggeriscono che nelle donne in gravidanza l’uso di metformina non si associa ad un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi su animali con metformina non evidenziano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, sviluppo natale o postnatale (vedere anche paragrafo 5.3). Efficib non deve essere usato in gravidanza. Se una paziente desidera avere una gravidanza o se si verifica una gravidanza, la terapia deve essere interrotta e appena possibile si deve passare la paziente al trattamento con insulina. Allattamento Con i principi attivi associati di questo medicinale, non sono stati eseguiti studi su animali in allattamento. Studi eseguiti con i singoli principi attivi hanno mostrato l’escrezione di sitagliptin e metformina nel latte di ratti che allattano. La metformina è escreta nel latte umano in piccoli quantitativi. Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Efficib non deve pertanto essere usato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Dati sugli animali non suggeriscono che ci possa essere un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile o femminile. Mancano dati sull’uomo.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.