DARZALEXEV 1FL 5ML 20MG/ML

DARZALEX è indicato: • in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali. • in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, le cui terapie precedenti abbiano incluso un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore, e che abbiano mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia. • in associazione con lenalidomide e desametasone, o bortezomib e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Essendo un anticorpo monoclonale IgG1κ, è improbabile che l’escrezione renale e il metabolismo enzimatico epatico di daratumumab intatto rappresentino le vie di eliminazione principali. Di conseguenza non ci si aspetta che le variazioni degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci influenzino l’eliminazione di daratumumab. A causa dell’alta affinità a un unico epitopo su CD38, è prevedibile che daratumumab non alteri tali enzimi. Le valutazioni clinico-farmacocinetiche di pomalidomide, talidomide e bortezomib non hanno indicato interazione farmacologica clinicamente rilevante tra DARZALEX e queste terapie di associazione. Interferenza con Test dell’Antiglobulina Indiretto (Test indiretto di Coombs) Daratumumab si lega all’antigene CD38 sui globuli rossi e interferisce con i test di compatibilità, inclusi lo screening e il cross matching anticorpale (vedere paragrafo 4.4). I metodi per attenuare l’interferenza di daratumumab comprendono il trattamento dei globuli rossi reagenti con ditiotreitolo (DTT) per rompere il legame di daratumumab o altri metodi validati localmente. Poiché anche il sistema Kell dei gruppi sanguigni è sensibile al trattamento con DTT, devono essere fornite unità Kellnegative dopo esclusione o identificazione di alloanticorpi qualora si impieghino globuli rossi trattati con DTT. In alternativa, possono essere prese in considerazione anche la fenotipizzazione o la genotipizzazione (vedere paragrafo 4.4). Interferenza con i test di elettroforesi delle proteine sieriche e di immunofissazione Daratumumab può essere rilevato dai test usati per il monitoraggio delle immunoglobuline monoclonali della malattia (proteina M) ovvero l’elettroforesi delle proteine sieriche (SPE) e l’immunofissazione (IFE). Questo può portare ad avere dei falsi positivi nei risultati dei saggi SPE e IFE per i pazienti con mieloma caratterizzato da proteine IgG kappa influenzando la valutazione iniziale di risposta completa secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG). Nei pazienti che mostrino una risposta parziale molto buona persistente, in cui si sospetti l’interferenza di daratumumab, considerare l’uso di un test IFE convalidato, specifico per daratumumab per distinguere daratumumab da qualsiasi proteina M endogena residua nel siero del paziente, al fine di facilitare la determinazione di una risposta completa.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni flaconcino da 5 mL contiene 100 mg di daratumumab (20 mg di daratumumab per mL). Ogni flaconcino da 20 mL contiene 400 mg di daratumumab (20 mg di daratumumab per mL). Daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ umano anti-CD 38, prodotto in una linea cellulare di mammifero (Chinese Hamster Ovary [CHO]) mediante tecnologia del DNA ricombinante.Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino da 5 mL e 20 mL di DARZALEX contiene 0,4 mmol e 1,6 mmol (9,3 mg e 37,3 mg) di sodio, rispettivamente. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

DARZALEX deve essere somministrato da personale sanitario professionale, in un contesto in cui sono disponibili servizi di rianimazione. Prima e dopo l’infusione devono essere somministrati medicinali per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione (IRRs) con daratumumab. Vedere più sotto “Terapie concomitanti raccomandate”, “Gestione delle reazioni correlate all’infusione” e paragrafo 4.4. Posologia Mieloma multiplo di nuova diagnosi Schema posologico in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (regimi basati su un ciclo di 6 settimane) per pazienti non idonei al trapianto autologo di cellule staminali: La dose raccomandata di DARZALEX è di 16 mg/kg di peso corporeo somministrata come infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato in Tabella 1. Tabella 1: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone ([VMP]; regime basato su un ciclo di 6 settimane)

Settimane	Schema
Settimane dalla 1 alla 6	settimanale (totale di 6 dosi)
Settimane dalla 7 alla 54a	ogni tre settimane (totale di 16 dosi)
Dalla settimana 55 in poi fino a progressione della malattiab	ogni quattro settimane

^a La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 3 settimane viene somministrata alla Settimana 7 ^b La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane viene somministrata alla Settimana 55 Bortezomib viene somministrato due volte a settimana nelle Settimane 1, 2, 4 e 5 per il primo ciclo di 6 settimane, seguito da somministrazioni una volta a settimana nelle Settimane 1, 2, 4 e 5 per altri otto cicli di 6 settimane. Per informazioni sulla dose e lo schema di VMP somministrati con DARZALEX, vedere paragrafo 5.1. Mieloma multiplo recidivato/refrattario Schema posologico in monoterapia e in associazione con lenalidomide (regime basato su un ciclo di 4 settimane): La dose raccomandata di DARZALEX è di 16 mg/kg di peso corporeo somministrata come infusione endovenosa secondo lo schema posologico seguente in Tabella 2. Tabella 2: Schema posologico di DARZALEX in monoterapia e in associazione con lenalidomide (regime basato su un ciclo di 4 settimane)

Settimane	Schema
Settimane dalla 1 alla 8	settimanale (totale di 8 dosi)
Settimane dalla 9 alla 24a	ogni due settimane (totale di 8 dosi)
Dalla Settimana 25 in poi fino a progressione della malattiab	ogni quattro settimane

^a La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 2 settimane è somministrata alla Settimana 9 ^b La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane è somministrata alla Settimana 25 Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Schema posologico in associazione con bortezomib (regime basato su un ciclo di 3 settimane): La dose raccomandata di DARZALEX è di 16 mg/kg di peso corporeo somministrata come infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato in Tabella 3.Tabella 3: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib (regime basato su un ciclo di 3 settimane)

Settimane	Schema
Settimane dalla 1 alla 9	settimanale (totale di 9 dosi)
Settimane dalla 10 alla 24a	ogni tre settimane (totale di 5 dosi)
Dalla Settimana 25 in poi fino a progressione della malattiab	ogni quattro settimane

^a La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 3 settimane è somministrata alla Settimana 10 ^b La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane è somministrata alla Settimana 25 Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Velocità dell’infusione Dopo la diluizione, l’infusione di DARZALEX deve essere somministrata per via endovenosa alla velocità di infusione iniziale riportata in Tabella 4. L’incremento della velocità di infusione deve essere considerato solo in assenza di reazioni all’infusione. Per facilitare la somministrazione, la prima dose prescritta di 16 mg/kg alla Settimana 1 può essere frazionata e somministrata in due giorni consecutivi, ovvero 8 mg/kg rispettivamente il Giorno 1 e il Giorno 2, vedere Tabella 4 sottostante. Tabella 4: Velocità dell’infusione per la somministrazione di DARZALEX (16 mg/kg)

	Volume di diluizione	Velocità iniziale(prima ora)	Incrementi di velocitàa	Velocità massima
Infusione Settimana 1
Opzione 1 (infusione in dose singola)
Settimana 1 Giorno 1 (16 mg/kg)	1.000 mL	50 mL/ora	50 mL/ora ogni ora successiva	200 mL/ora
Opzione 2 (infusione in dose frazionata)
Settimana 1 Giorno 1 (8 mg/kg)	500 mL	50 mL/ora	50 mL/ora ogni ora successiva	200 mL/ora
Settimana 1 Giorno 2 (8 mg/kg)	500 mL	50 mL/ora	50 mL/ora ogni ora successiva	200 mL/ora
Infusione Settimana 2 (16 mg/kg)b	500 mL	50 mL/ora	50 mL/ora ogni ora successiva	200 mL/ora
Infusioni successive (dallaSettimana 3 in poi, 16 mg/kg)c	500 mL	100 mL/ora	50 mL/ora ogni ora successiva	200 mL/ora

^a L’incremento della velocità di infusione deve essere considerato solo in assenza di reazioni all’infusione. ^b Un volume di diluizione pari a 500 mL per la dose da 16 mg/kg deve essere adottato solo in assenza di IRRs durante l’infusione della settimana precedente. Diversamente, adottare un volume di diluizione pari a 1.000 mL. ^c Una velocità iniziale modificata (100 mL/ora) per le infusioni successive (ovvero, dalla infusione alla Settimana 3 in poi) deve essere adottata solo in assenza di IRRs durante l’infusione precedente. Diversamente, continuare ad adottare le istruzioni indicate in tabella per la velocità di infusione della Settimana 2. Gestione delle reazioni correlate all’infusione Per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione (IRRs) deve essere somministrata una terapia pre-infusione prima del trattamento con DARZALEX. In caso di IRRs di qualsiasi grado/severità, interrompere immediatamente l’infusione di DARZALEX e gestire i sintomi. La gestione delle IRRs può richiedere una ulteriore riduzione della velocità di infusione o l’interruzione del trattamento con DARZALEX come indicato di seguito (vedere paragrafo 4.4). • Grado 1-2 (lieve - moderato): una volta che i sintomi correlati alla reazione si risolvono, l’infusione deve essere ripresa a una velocità non superiore alla metà di quella a cui è comparsa la IRR. Se il paziente non sviluppa nessun altro sintomo di IRR, la velocità dell’infusione può essere di nuovo aumentata con gli incrementi e gli intervalli clinicamente appropriati fino alla velocità massima pari a 200 mL/ora (Tabella 4). • Grado 3 (severo): una volta che i sintomi correlati alla reazione si risolvono, può essere considerata la ripresa dell’infusione a una velocità non superiore alla metà di quella a cui è comparsa la reazione. Se il paziente non sviluppa altri sintomi, la velocità dell’infusione può essere di nuovo aumentata con gli incrementi e gli intervalli appropriati (Tabella 4). La suddetta procedura deve essere ripetuta in caso di ricorrenza di sintomi di Grado 3. Alla terza comparsa di una reazione all’infusione pari o superiore al Grado 3, interrompere definitivamente DARZALEX. • Grado 4 (pericoloso per la vita): interrompere definitivamente il trattamento con DARZALEX. Dosi mancate Se una dose pianificata di DARZALEX non viene somministrata, questa deve essere somministrata il prima possibile e la posologia deve essere aggiustata di conseguenza, mantenendo tra le somministrazioni l’intervallo indicato. Modifiche alla dose Non sono raccomandate riduzioni della dose di DARZALEX. Un ritardo nella somministrazione della dose può rendersi necessario per permettere il recupero della conta delle cellule ematiche in caso di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Per informazioni relative ai medicinali somministrati in associazione con DARZALEX, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Terapie concomitanti raccomandate Terapia pre-infusione Al fine di ridurre il rischio di IRRs deve essere somministrata una terapia pre-infusione a tutti i pazienti 1-3 ore prima di ogni infusione di DARZALEX come segue: • Corticosteroidi (ad azione lunga o ad azione intermedia) - Monoterapia: Metilprednisolone 100 mg, o equivalente, somministrato per via endovenosa. Dopo la seconda infusione, la dose di corticosteroidi può essere ridotta (metilprednisolone 60 mg per via orale o endovenosa). - Terapia di associazione: Desametasone 20 mg (o equivalente), somministrato prima di ogni infusione di DARZALEX (vedere paragrafo 5.1). Desametasone è somministrato per via endovenosa prima della prima infusione di DARZALEX e la somministrazione orale può essere presa in considerazione prima delle infusioni successive. Ulteriori corticosteroidi specifici del regime di base (es. prednisone) non devono essere assunti nei giorni dell’infusione di DARZALEX se i pazienti hanno ricevuto desametasone come premedicazione. • Antipiretico (paracetamolo 650-1.000 mg per via orale) • Antistaminico (difenidramina 25-50 mg o equivalente per via orale o endovenosa). Terapia post-infusione Per ridurre il rischio di reazioni ritardate correlate all’infusione, terapie post-infusione devono essere somministrate come segue: Monoterapia: Il corticosteroide orale (metilprednisolone 20 mg o dose equivalente di un corticosteroide ad azione intermedia o lunga, in accordo con gli standard locali) deve essere somministrato in ognuno dei due giorni successivi tutte le infusioni (partendo dal giorno dopo l’infusione). Terapia di associazione: Considerare la somministrazione di metilprednisolone a basso dosaggio (≤20 mg) per via orale o equivalente il giorno dopo l'infusione di DARZALEX. Tuttavia, se un corticosteroide di base specifico per il regime (ad es., desametasone, prednisone) viene somministrato il giorno dopo l'infusione di DARZALEX, ulteriori farmaci post-infusione potrebbero non essere necessari (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, per i pazienti con una storia di malattia polmonare ostruttiva cronica, deve essere considerato l’impiego di una terapia post-infusionale comprendente broncodilatatori ad azione breve e lunga, e corticosteroidi inalatori. Dopo le prime quattro infusioni, se il paziente non presenta IRRs maggiori, questi medicinali inalatori post-infusionali possono essere interrotti a discrezione del medico. Profilassi della riattivazione del virus Herpes zoster Deve essere effettuata la profilassi antivirale per la prevenzione della riattivazione del virus herpes zoster. Popolazioni speciali Compromissione renale Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione renale. Sulla base di analisi farmacocinetiche (PK) di popolazione non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione epatica. Sulla base di analisi PK di popolazione, non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di DARZALEX in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione DARZALEX è per uso endovenoso. Esso viene somministrato per infusione endovenosa previa diluizione in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Reazioni correlate all’infusione DARZALEX può provocare gravi reazioni correlate all’infusione (infusion related reaction, IRRs), comprese reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8). Tutti i pazienti devono essere monitorati per tutta la durata dell’infusione per lo sviluppo di IRRs. Nei pazienti che sviluppano IRRs di qualsiasi grado, continuare il monitoraggio dopo l’infusione fino alla risoluzione dei sintomi. Nelle sperimentazioni cliniche sono state riportate IRRs in circa la metà di tutti i pazienti trattati con DARZALEX. La maggioranza delle IRRs si è verificata alla prima infusione ed era di grado 1-2 (vedere paragrafo 4.8). Il 4% di tutti i pazienti ha mostrato una IRR a più di una infusione. Si sono verificate reazioni severe come broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione, edema laringeo ed edema polmonare. I sintomi includevano prevalentemente congestione nasale, tosse, gola irritata, brividi, vomito e nausea. I sintomi meno comuni erano respiro sibilante, rinite allergica, piressia, dolore toracico, prurito e ipotensione (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di IRRs i pazienti devono essere trattati con antistaminici, antipiretici e corticosteroidi prima del trattamento con DARZALEX. L’infusione di DARZALEX deve essere interrotta per IRRs di qualsiasi severità e se necessario deve essere istituito un trattamento medico e di supporto per le IRRs. Nei pazienti che sviluppano IRRs di grado 1, 2 o 3 la velocità d’infusione deve essere ridotta alla ripresa dell’infusione (vedere paragrafo 4.2). Se si verifica una reazione anafilattica o una reazione correlata all’infusione, pericolosa per la vita (grado 4), deve essere avviata immediatamente un’appropriata procedura di rianimazione di emergenza. La terapia con DARZALEX deve essere interrotta immediatamente e definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Per ridurre il rischio di IRRs ritardate a tutti i pazienti devono essere somministrati corticosteroidi orali dopo le infusioni di DARZALEX. Inoltre, per i pazienti con una storia di malattia polmonare ostruttiva cronica devono essere utilizzati medicinali post-infusione (ad esempio corticosteroidi inalatori, broncodilatatori a breve e lunga durata d’azione) per gestire eventuali complicazioni respiratorie (vedere paragrafo 4.2). Neutropenia/Trombocitopenia DARZALEX può aumentare la neutropenia e la trombocitopenia indotta dalla terapia di base (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento monitorare periodicamente la conta completa delle cellule ematiche in base alle informazioni di prescrizione del produttore per le terapie di base. Monitorare i pazienti con neutropenia per rispetto a segni di infezione. Il ritardo nella somministrazione di DARZALEX può essere necessario per permettere il recupero della conta delle cellule ematiche. Non si raccomanda la riduzione della dose di DARZALEX. Prendere in considerazione una terapia di supporto con trasfusioni o fattori di crescita. Interferenza con Test dell’Antiglobulina Indiretto (Test indiretto di Coombs) Daratumumab si lega all’antigene CD38 che si trova in piccole quantità sui globuli rossi e può causare positività al test di Coombs indiretto. La positività mediata da daratumumab può persistere fino a 6 mesi dopo l’ultima infusione di daratumumab. Deve essere riconosciuto che daratumumab legato ai globuli rossi può mascherare la rilevazione di anticorpi verso antigeni minori nel siero del paziente. La determinazione del gruppo sanguigno col sistema AB0 e del fattore Rh di un paziente non viene tuttavia influenzata. I pazienti devono essere tipizzati e sottoposti a screening adeguato prima di iniziare il trattamento con daratumumab. Prima di iniziare il trattamento con daratumumab dovrebbe essere considerato il fenotipo, come definito dalla pratica locale. La genotipizzazione dei globuli rossi non è influenzata da daratumumab e può essere effettuata in qualsiasi momento. In caso di trasfusione pianificata è necessario rendere nota ai centri trasfusionali questa interferenza con il test dell’antiglobulina indiretto (vedere paragrafo 4.5). Se è necessaria una trasfusione di emergenza, possono essere somministrati globuli rossi AB0/RhD-compatibili non-cross-matched secondo la prassi della banca del sangue locale. Interferenza con la determinazione della Risposta Completa Daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG kappa umano che può essere rilevato sia attraverso l’analisi elettroforetica delle proteine sieriche (SPE) che dall’immunofissazione (IFE) usate per il monitoraggio clinico delle proteine M endogene (vedere paragrafo 4.5). Questa interferenza può impattare sulla determinazione della risposta completa e sulla progressione della malattia in alcuni pazienti con mieloma caratterizzato da proteine IgG kappa. Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) La riattivazione del virus dell'epatite B, in alcuni casi fatale, è stata riportata in pazienti trattati con DARZALEX. Lo screening HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con DARZALEX. Per i pazienti con evidenza di positività sierologica per HBV, monitorare i segni clinici e di laboratorio della riattivazione dell'HBV durante il trattamento con DARZALEX e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento con DARZALEX. I pazienti devono essere gestiti secondo le attuali linee guida cliniche. È necessario considerare di consultare un esperto di malattie epatiche se indicato dalle condizioni cliniche dei pazienti. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV durante il trattamento con DARZALEX, sospendere il trattamento con DARZALEX e stabilire un trattamento appropriato. La ripresa del trattamento con DARZALEX in pazienti la cui riattivazione dell'HBV è adeguatamente controllata deve essere discussa con medici esperti nella gestione dell'HBV. Eccipienti Ogni flaconcino da 5 mL e 20 mL di DARZALEX contiene, rispettivamente, 0,4 mmol e 1,6 mmol (9,3 mg e 37,3 mg) di sodio, che corrispondono rispettivamente allo 0,46% e allo 1,86% del consumo giornaliero massimo raccomandato dall’OMS per un adulto, pari a 2 g di sodio. Tracciabilità Allo scopo di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati in modo chiaro.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Essendo un anticorpo monoclonale IgG1κ, è improbabile che l’escrezione renale e il metabolismo enzimatico epatico di daratumumab intatto rappresentino le vie di eliminazione principali. Di conseguenza non ci si aspetta che le variazioni degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci influenzino l’eliminazione di daratumumab. A causa dell’alta affinità a un unico epitopo su CD38, è prevedibile che daratumumab non alteri tali enzimi. Le valutazioni clinico-farmacocinetiche di pomalidomide, talidomide e bortezomib non hanno indicato interazione farmacologica clinicamente rilevante tra DARZALEX e queste terapie di associazione. Interferenza con Test dell’Antiglobulina Indiretto (Test indiretto di Coombs) Daratumumab si lega all’antigene CD38 sui globuli rossi e interferisce con i test di compatibilità, inclusi lo screening e il cross matching anticorpale (vedere paragrafo 4.4). I metodi per attenuare l’interferenza di daratumumab comprendono il trattamento dei globuli rossi reagenti con ditiotreitolo (DTT) per rompere il legame di daratumumab o altri metodi validati localmente. Poiché anche il sistema Kell dei gruppi sanguigni è sensibile al trattamento con DTT, devono essere fornite unità Kellnegative dopo esclusione o identificazione di alloanticorpi qualora si impieghino globuli rossi trattati con DTT. In alternativa, possono essere prese in considerazione anche la fenotipizzazione o la genotipizzazione (vedere paragrafo 4.4). Interferenza con i test di elettroforesi delle proteine sieriche e di immunofissazione Daratumumab può essere rilevato dai test usati per il monitoraggio delle immunoglobuline monoclonali della malattia (proteina M) ovvero l’elettroforesi delle proteine sieriche (SPE) e l’immunofissazione (IFE). Questo può portare ad avere dei falsi positivi nei risultati dei saggi SPE e IFE per i pazienti con mieloma caratterizzato da proteine IgG kappa influenzando la valutazione iniziale di risposta completa secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG). Nei pazienti che mostrino una risposta parziale molto buona persistente, in cui si sospetti l’interferenza di daratumumab, considerare l’uso di un test IFE convalidato, specifico per daratumumab per distinguere daratumumab da qualsiasi proteina M endogena residua nel siero del paziente, al fine di facilitare la determinazione di una risposta completa.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti (≥20%) sono state reazioni in sede di infusione, stanchezza, nausea, diarrea, spasmi muscolari, piressia, tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, neuropatia sensitiva periferica e infezione delle vie respiratorie superiori. Reazioni avverse gravi sono state polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, edema polmonare, influenza, piressia, diarrea e fibrillazione atriale. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 5 riassume le reazioni avverse al farmaco comparse in pazienti che hanno ricevuto DARZALEX. I dati riflettono l’esposizione a DARZALEX (16 mg/kg) in 1.166 pazienti con mieloma multiplo tra cui 872 pazienti provenienti da tre sperimentazioni di Fase III con controllo attivo che hanno ricevuto DARZALEX in associazione con lenalidomide e desametasone (DRd; n=283; studio MMY3003), bortezomib e desametasone (DVd; n=243; studio MMY3004) o bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP, n=346: studio MMY3007) e cinque sperimentazioni cliniche in aperto in cui i pazienti hanno ricevuto DARZALEX in associazione con pomalidomide e desametasone (DPd; n=103), in associazione con lenalidomide e desametasone (n=35) o in monoterapia (n=156). Sono incluse anche le reazioni avverse osservate dopo l’immissione in commercio. La frequenza è classificata come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000). All’interno dei gruppi di frequenze, dove rilevante, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con DARZALEX 16 mg/kg

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza	Incidenza (%)
			Tutti i gradi	Grado 3-4
Infezioni ed infestazioni	Polmonitea	Molto comune	16	11
	Infezione delle vie respiratorie superioria		50	5
	Influenza	Comune	4	1*
	Riattivazione del Virus dell’Epatite B	Non comune	-	-
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropeniaa	Molto comune	46	38
	Trombocitopeniaa		40	27
	Anemiaa		30	16
	Linfopeniaa		10	8
Disturbi del sistema immunitario	Reazione anafilatticab	Rara	-	-
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensitiva periferica	Molto comune	22	2
	Mal di testa	Molto comune	11	< 1*
Patologie cardiache	Fibrillazione atriale	Comune	4	1
Patologie vascolari	Ipertensionea	Molto comune	10	5
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tossea	Molto comune	27	< 1*
	Dispneaa		19	3
	Edema polmonarea	Comune	1	1
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune	31	3
	Nausea		22	1*
	Vomito		15	1*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Spasmi muscolari	Molto comune	13	< 1*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Molto comune	28	5
	Piressia		21	1*
	Edema perifericoa		19	1
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Reazione correlata a infusionec	Molto comune	42	5

* Nessuna di Grado 4 ^a Indica raggruppamento di termini ^b Reazione avversa dopo l'immissione in commercio ^c Reazioni correlate all’infusione include i termini che, a giudizio degli sperimentatori, sono correlati all’infusione, vedere di seguito. Reazioni correlate all’infusione Nelle sperimentazioni cliniche (trattamenti in monoterapia e in associazione; N=1.166), l’incidenza di reazioni correlate all’infusione di qualsiasi grado è stata del 40% con la prima infusione (16 mg/kg, Settimana 1) di DARZALEX, del 2% con l’infusione alla Settimana 2 e del 4% con le infusioni successive. Meno dell’1% dei pazienti ha manifestato una reazione correlata all’infusione di Grado 3 con l’infusione alla Settimana 2 o con le infusioni successive. Sono state riportate reazioni in sede di infusione di grado 4 in 2 pazienti su 1.166 (0,2%). Il tempo mediano di comparsa di una reazione è stato di 1,4 ore (intervallo: 0-72,8 ore). L’incidenza di modifiche delle infusioni dovute a reazioni è stata del 37%. La durata mediana delle infusioni da 16 mg/kg per la Settimana 1, la Settimana 2 e le successive infusioni è stata rispettivamente di 7, 4,3 e 3,4 ore. Reazioni severe correlate all’infusione hanno incluso broncospasmo, dispnea, edema laringeo, edema polmonare, ipossia e ipertensione. Altre reazioni avverse correlate all’infusione hanno incluso congestione nasale, tosse, brividi, irritazione della gola, vomito e nausea (vedere paragrafo 4.4). Nello studio MMY1001, i pazienti in terapia con daratumumab in associazione (N=97) hanno ricevuto la prima dose di daratumumab da 16 mg/kg alla Settimana 1 frazionata in due giorni, ovvero 8 mg/kg rispettivamente il Giorno 1 e il Giorno 2. L’incidenza di reazioni di qualsiasi grado correlate all’infusione è stata pari al 42%, con il 36% dei pazienti che ha manifestato reazioni correlate all’infusione al Giorno 1 della Settimana 1, il 4% al Giorno 2 della Settimana 1 e l’8% nelle infusioni successive. Il tempo mediano di comparsa di una reazione è stato di 1,8 ore (range da 0,1 a 5,4 ore). L’incidenza di interruzioni dell’infusione dovute alla comparsa di reazioni è stata pari al 30%. La durata mediana delle infusioni è stata di 4,2 ore per la Settimana 1-Giorno 1, 4,2 ore per la Settimana 1-Giorno 2 e 3,4 ore per le infusioni successive. Infezioni Nei pazienti sottoposti a terapia di associazione con DARZALEX, sono state riportate infezioni di Grado 3 o 4 con le associazioni di DARZALEX e le terapie di base (DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%, DPd: 28%). La polmonite è stata l’infezione severa (Grado 3 o 4) più comunemente riportata negli studi. Interruzioni del trattamento a causa di infezioni sono state riportate nell’1%-5% dei pazienti. Le infezioni fatali sono risultate generalmente equilibrate tra i regimi contenenti DARZALEX e i bracci di controllo attivi (<2%) negli studi controllati ed erano dovute soprattutto a polmonite e sepsi. Emolisi Vi è un rischio teorico di emolisi. Verrà eseguito un continuo monitoraggio di questo segnale di sicurezza negli studi clinici e nei dati di sicurezza post-marketing. Altre popolazioni speciali Nello studio di Fase III MMY3007, che confrontava il trattamento con D-VMP al trattamento con VMP in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto autologo di cellule staminali, l’analisi di sicurezza nei sottogruppi di pazienti con un performance status ECOG di 2 (DVMP: n=89, VMP: n=84), era consistente con la popolazione totale (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante la somministrazione e nei 3 mesi successivi al trattamento con daratumumab. Gravidanza Non ci sono dati, nell’uomo o negli animali, per valutare il rischio dell’utilizzo di daratumumab durante la gravidanza. È noto che gli anticorpi monoclonali IgG1 attraversino la placenta dopo il primo trimestre di gravidanza. Pertanto daratumumab non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio del trattamento per la donna sia considerato superiore ai potenziali rischi per il feto. Se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia, deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se daratumumab sia escreto nel latte materno, umano o animale. Le IgG materne sono escrete nel latte umano, ma non entrano nella circolazione sanguigna del neonato e del lattante in quantità sostanziale poiché vengono degradate nel tratto gastrointestinale e non sono assorbite. Non è noto l’effetto di daratumumab sui neonati/lattanti. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o la terapia con DARZALEX, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati disponibili per determinare i potenziali effetti di daratumumab sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.