| ATC: C10AA05 | Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Ipercolesterolemia Atoris è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, LDL–colesterolo, apolipoproteina B, e trigliceridi in pazienti adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 10 anni con ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote), ipercolesterolemia poligenica o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. Atoris è anche indicato per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione di una malattia cardiovascolare La prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Effetti di altri medicinali sull’atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato di trasporto delle proteine, ad es. il trasportatore di ricaptazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che inibiscono CYP3A4 o trasportano proteine può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina ed un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può essere aumentato anche dalla somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 : È stato dimostrato che i potenti inibitori di CYP3A4 portano ad aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche più sotto). La somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata se possibile. Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato del paziente (vedere Tabella 1). Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia con l’uso di eritromicina in associazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. È noto che sia amiodarone e verapamil inibiscono l’attività di CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può causare un aumento dell’esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda il monitoraggio clinico appropriato del paziente quando questa viene utilizzata in concomitanza con gli inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda il monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio o in seguito agli aggiustamenti della dose dell’inibitore. Induttori di CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variablili nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione duale di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore di ricaptazione epatocita OATP1B1), si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata ad una significativa riduzione nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia ignoto e se la somministrazione concomitante non può essere evitata l’efficacia nei pazienti deve essere attentamente monitorata. Inibitori di trasporto delle proteine Gli inibitori di trasporto delle proteine (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto di inibizione dei trasportatori di ricaptazione epatica sulle concentrazioni negli epatociti non è nota. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico dell’efficacia. Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato ad eventi correlati ai muscoli, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, per raggiungere l’obiettivo terapeutico deve essere utilizzata la dose più bassa di atorvastatina e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato ad eventi correlati ai muscoli, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda l’appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. Come per le altre statine, nell’esperienza post–marketing sono stati riferiti eventi correlati ai muscoli, inclusa rabdomiolisi, con atorvastatina ed acido fusidico somministrati in concomitanza. Il meccanismo di questa interazione non è noto. I pazienti devono essere strettamente monitorati e può essere appropriata una temporanea sospensione del trattamento con atorvastatina. Colchicina Anche se non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, i casi di miopatia sono stati riportati con atorvastatina co–somministrato con colchicina, e devono essere prese precauzioni nel prescrivere atorvastatina con colchicina. Effetti di atorvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza Digossina In seguito alla somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario sono lievemente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico su pazienti trattati con terapia cronica di warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina e warfarin ha dato luogo a una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di terapia che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benchè siano stati riferiti solo pochi casi rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, si deve determinare il tempo di protrombina prima di iniziare l’atorvastatina nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e ad intervelli abbastanza frequenti all’inizio della terapia per assicurare che non vi siano significative alterazioni nel tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a modificazioni nel tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione farmaco–farmaco sono stati eseguiti solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Le interazioni summenzionate per gli adulti e le avvertenze nel paragrafo 4.4 devono essere prese in considerazione per la popolazione pediatrica.Tabella 1: Effetti dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Medicinale somministrato e regime di dose | atorvastatina | ||
| Dose (mg) | Modificazione dell’AUC& | Raccomandazione clinica# | |
| Tipranavir 500 mg BID /Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21) | 40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20 | ↑ 9,4 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Telaprevir 750 mg q8h, 10 giorni | 20 mg, SD | ↑ 7,9 volte | |
| Ciclosporina 5.2 mg/kg/die, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 8,7 volte | |
| Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg bid, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | ↑ 5,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Alle dosi di atorvastatina che superano i 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | ↑ 4,4 volte | |
| Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir 300 mg BID dai giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 4–18, 30 min dopo la dose di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Alle dosi di atorvastatina che superano i 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,3 volte | |
| Itraconazole 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | ↑ 3,3 volte | |
| Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,5 volte | |
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,3 volte | |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 1,7 volte ^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Succo di pompelmo, 240 mL OD * | 40 mg, SD | ↑ 37% | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | ↑ 51% | Dopo l’inizio o in seguito ad aggiustamenti di dose di diltiazem, si raccomanda l’appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | ↑ 33%^ | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, SD | 80 mg, SD | ↑ 18% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ meno dell’1%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio 30 mL QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 35%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | ↓ 41% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrazione concomitante) | 40 mg SD | ↑ 30% | Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, con monitoraggio clinico. |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | ↓ 80% | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 35% | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio di questi pazienti. |
| Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 3% | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio di questi pazienti. |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co–somministrazione con boceprevir | |
| Atorvastatina e regime di dose | Medicinale somministrato in concomitanza | ||
| Medicinale/Dose (mg) | Cambiamento nell’AUC& | Raccomandazione clinica | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 days | ↑ 15% | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati |
| 40 mg OD per 22 days | Contraccettivi orali OD, 2 mesi | Nessuna raccomandazione specifica. | |
| – Noretindrone 1 mg | ↑ 28% | ||
| – Etinil estradiolo 35 mcg | ↑ 19% | ||
| 80 mg OD per 15 days | Fenazone, 600 mg SD* | ↑ 3% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| 10 mg, SD | Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni | Nessuna variazione | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, OD per 4 giorni | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | ↓ 27% | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg OD per 4 giorni | Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | Nessuna variazione | Nessuna raccomandazione specifica |
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Atoris 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg atorvastatina come atorvastatina–calcio. Atoris 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg atorvastatina come atorvastatina–calcio. Atoris 40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg atorvastatina come atorvastatina–calcio. Eccipienti con effetto noto::
| 10 mg compresse | 20 mg compresse | 40 mg compresse | |
| Lattosio monoidrato (mg/compressa) | 56,9 mg | 113,8 mg | 227,6mg |
Controindicazioni
Atoris è controindicato in pazienti: • Con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati al paragrafo 6.1. • Con malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi sieriche, oltre 3 volte il limite normale superiore. • Durante la gravidanza, l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).
Posologia
Posologia Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Atoris e deve continuare la dieta durante il trattamento con Atoris. Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente. La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti del dosaggio devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno. Ipercolesterolemia primaria e Iperlipemia mista La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di Atoris una volta al giorno. Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. Ipercolesterolemia familiare eterozigote I pazienti devono iniziare con Atoris 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, il dosaggio può essere aumentato fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante di acidi biliari insieme con 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). Il dosaggio di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compreso tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti atorvastatina deve essere impiegato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare: Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate. Insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Atoris deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Atoris è controindicato in pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Anziani L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale. Uso in pediatria Ipercolesterolemia L’uso in pediatria deve essere riservato agli specialisti del trattamento dell’iperlipidemia e i pazienti devono essere esaminati regolarmente per valutarne i progressi. Per i pazienti di età superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg con una titolazione fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere eseguita secondo la risposta e la tollerabilità individuale nei pazienti pediatrici. Le informazioni di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori a 20 mg, che corrispondono a circa 0,5 mg/kg, sono limitate. L’esperienza in pazienti tra i 6 e i 10 anni di età è limitata (vedere paragrafo 5.1). L’atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti al di sotto dei 10 anni di età. Per questa popolazione possono essere appropriate altre forme/dosaggi farmaceutici. Modo di somministrazione Atoris viene somministrato per via orale. Ciascuna dose giornaliera deve essere somministrata in dose singola e può essere somministrata in qualunque ora del giorno con o senza cibo.
Avvertenze e precauzioni
Effetti sul fegato: Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che presentano aumento dei livelli delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Atoris (vedere paragrafo 4.8). Atoris deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica. Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Un’analisi post–hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1). Effetti sulla muscolatura scheletrica: L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG–CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare all’insufficienza renale. Prima del trattamento: L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statina in presenza delle seguenti condizioni cliniche: • Compromissione della funzionalità renale. • Ipotiroidismo. • Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari. • Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato. • Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche. • Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.• Situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, quali interazioni (vedere paragrafo 4.5) e nelle popolazioni speciali incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In queste situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinfosfochinasi: La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento: • I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. • Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. • Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. • Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio. • Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivato dell’acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina ed ezetimibe, telaprevir o la combinazione tipranavir/ritonavir. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Ci sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno–mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con le statine, tra cui atorvastatina. IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevata creatin chinasi serica, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina sia necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori di CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.(vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico non è raccomandato, pertanto durante il trattamento con acido fusidico deve essere presa in considerazione la temporanea sospensione dell’atorvastatina (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica Non è stata stabilita la sicurezza nello sviluppo nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8). Patologia polmonare interstiziale Sono stati riportati casi eccezionali di patologia polmonare interstiziale collegati ad alcune statine, specialmente se in terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Il quadro sintomatico può includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato patologia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 –6.9 mmol/L, BMI > 30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione), devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Eccipienti Atoris contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Effetti di altri medicinali sull’atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato di trasporto delle proteine, ad es. il trasportatore di ricaptazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che inibiscono CYP3A4 o trasportano proteine può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina ed un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può essere aumentato anche dalla somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 : È stato dimostrato che i potenti inibitori di CYP3A4 portano ad aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche più sotto). La somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata se possibile. Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato del paziente (vedere Tabella 1). Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia con l’uso di eritromicina in associazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. È noto che sia amiodarone e verapamil inibiscono l’attività di CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può causare un aumento dell’esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda il monitoraggio clinico appropriato del paziente quando questa viene utilizzata in concomitanza con gli inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda il monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio o in seguito agli aggiustamenti della dose dell’inibitore. Induttori di CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variablili nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione duale di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore di ricaptazione epatocita OATP1B1), si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata ad una significativa riduzione nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia ignoto e se la somministrazione concomitante non può essere evitata l’efficacia nei pazienti deve essere attentamente monitorata. Inibitori di trasporto delle proteine Gli inibitori di trasporto delle proteine (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto di inibizione dei trasportatori di ricaptazione epatica sulle concentrazioni negli epatociti non è nota. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico dell’efficacia. Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato ad eventi correlati ai muscoli, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, per raggiungere l’obiettivo terapeutico deve essere utilizzata la dose più bassa di atorvastatina e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato ad eventi correlati ai muscoli, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda l’appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. Come per le altre statine, nell’esperienza post–marketing sono stati riferiti eventi correlati ai muscoli, inclusa rabdomiolisi, con atorvastatina ed acido fusidico somministrati in concomitanza. Il meccanismo di questa interazione non è noto. I pazienti devono essere strettamente monitorati e può essere appropriata una temporanea sospensione del trattamento con atorvastatina. Colchicina Anche se non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, i casi di miopatia sono stati riportati con atorvastatina co–somministrato con colchicina, e devono essere prese precauzioni nel prescrivere atorvastatina con colchicina. Effetti di atorvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza Digossina In seguito alla somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario sono lievemente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico su pazienti trattati con terapia cronica di warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina e warfarin ha dato luogo a una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di terapia che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benchè siano stati riferiti solo pochi casi rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, si deve determinare il tempo di protrombina prima di iniziare l’atorvastatina nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e ad intervelli abbastanza frequenti all’inizio della terapia per assicurare che non vi siano significative alterazioni nel tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a modificazioni nel tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione farmaco–farmaco sono stati eseguiti solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Le interazioni summenzionate per gli adulti e le avvertenze nel paragrafo 4.4 devono essere prese in considerazione per la popolazione pediatrica.Tabella 1: Effetti dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Medicinale somministrato e regime di dose | atorvastatina | ||
| Dose (mg) | Modificazione dell’AUC& | Raccomandazione clinica# | |
| Tipranavir 500 mg BID /Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21) | 40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20 | ↑ 9,4 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Telaprevir 750 mg q8h, 10 giorni | 20 mg, SD | ↑ 7,9 volte | |
| Ciclosporina 5.2 mg/kg/die, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 8,7 volte | |
| Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg bid, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | ↑ 5,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Alle dosi di atorvastatina che superano i 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | ↑ 4,4 volte | |
| Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir 300 mg BID dai giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 4–18, 30 min dopo la dose di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Alle dosi di atorvastatina che superano i 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,3 volte | |
| Itraconazole 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | ↑ 3,3 volte | |
| Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,5 volte | |
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,3 volte | |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 1,7 volte ^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Succo di pompelmo, 240 mL OD * | 40 mg, SD | ↑ 37% | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | ↑ 51% | Dopo l’inizio o in seguito ad aggiustamenti di dose di diltiazem, si raccomanda l’appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | ↑ 33%^ | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, SD | 80 mg, SD | ↑ 18% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ meno dell’1%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio 30 mL QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 35%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | ↓ 41% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrazione concomitante) | 40 mg SD | ↑ 30% | Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, con monitoraggio clinico. |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | ↓ 80% | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 35% | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio di questi pazienti. |
| Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 3% | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio di questi pazienti. |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co–somministrazione con boceprevir | |
| Atorvastatina e regime di dose | Medicinale somministrato in concomitanza | ||
| Medicinale/Dose (mg) | Cambiamento nell’AUC& | Raccomandazione clinica | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 days | ↑ 15% | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati |
| 40 mg OD per 22 days | Contraccettivi orali OD, 2 mesi | Nessuna raccomandazione specifica. | |
| – Noretindrone 1 mg | ↑ 28% | ||
| – Etinil estradiolo 35 mcg | ↑ 19% | ||
| 80 mg OD per 15 days | Fenazone, 600 mg SD* | ↑ 3% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| 10 mg, SD | Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni | Nessuna variazione | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, OD per 4 giorni | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | ↓ 27% | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg OD per 4 giorni | Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | Nessuna variazione | Nessuna raccomandazione specifica |
Effetti indesiderati
Nel database dello studio clinico controllato con placebo con atorvastatina su 16.066 pazienti (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo) trattati per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di reazioni avversi rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo. La tabella seguente presenta il profilo delle reazioni avverse per l’atorvastatina sulla base dei dati degli studi clinici e di un’estesa esperienza post–marketing. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune(≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Comune: nasofaringite. Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche. Molto raro: anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia. Non comune: ipoglicemia, perdita di peso, anoressia. Disturbi psichiatrici Non comune: incubi, insonnia. Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea. Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia. Raro: neuropatia periferica. Patologie dell’occhio Non comune: visione offuscata. Raro: disturbi della vista. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: tinnito. Molto raro: perdita dell’udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo, epistassi. Patologie gastrointestinali Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea. Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pacreatite. Patologie epatobiliari Non comune: epatite. Raro: colestasi. Molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia. Raro: edema angioneurotico, dermatite bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, mal di schiena. Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare. Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia a volte complicata da rottura dei tendini. Non nota: miopatia necrotizzante immuno–mediata (vedere il paragrafo 4.4). Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: malessere, astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento, piressia. Esami diagnostici Comune: alterazione nei test per la funzionalità epatica, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue. Non comune: presenza di globuli bianchi nelle urine. Come con altri inibitori della HMG–CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose–dipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Il database della sicurezza clinica include dati di sicurezza per 249 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina tra i quali 7 pazienti di età < 6 anni, 14 pazienti tra i 6 e i 9 anni e 228 pazienti tra i 10 e i 17 anni. Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea. Patologie gastrointestinali Comune: dolore addominale. Esami diagnostici Comune: aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento della creatinina fosfochinasi. Sulla base dei dati disponibili, si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse degli adulti. Attualmente l’esperienza con la sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è limitata. I seguenti effetti avversi sono stati riportati con alcune statine: • Disfunzione sessuale • Depressione • Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). • Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza Atoris è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati eseguiti studi clinici controllati con atorvastatina in gravidanza. Sono stati riferiti rari casi di anomalie congenite in seguito ad esposizione intrauterina a inibitori della HMG–CoA riduttasi. Gli studi sull’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento della madre con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e l’interruzione normale di medicinali antilipidici durante la gravidanza dovrebbe avere scarso impatto sui rischi a lungo termine associati all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, Atoris non deve essere utilizzata in donne in gravidanza, che cercano una gravidanza o che sospettano una gravidanza. Il trattamento con Atoris deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a che non sia stato stabilito che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Nel ratto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). A causa delle possibili reazioni avverse gravi, le donne che assumono Atoris non devono allattare (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Negli studi nell’animale atovarstatina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede particolari condizioni di temperatura per la conservazione.