| ATC: L01BC01 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: SOLUZIONE INIETT POLV SOLV |
Presenza Lattosio:
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ARACYTIN è indicato per indurre la remissione nella leucemia acuta mieloide dell’adulto e del bambino. È secondariamente indicato nel trattamento delle altre forme proliferative della serie bianca.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Digossina Diminuzioni reversibili delle concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digossina e dell’escrezione del glicoside renale sono state osservate in pazienti riceventi beta-acetildigossina con regimi chemioterapeutici contenenti ciclofosfamide, vincristina e prednisone con o senza ARACYTIN o procarbazina. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digitossina non apparivano cambiate. Pertanto può essere indicato il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina nei pazienti in trattamento con tale regime di chemioterapia. L’impiego della digitossina in tali pazienti può essere considerato come un’alternativa. Gentamicina La citarabina ha mostrato un antagonismo in vitro con la gentamicina nella suscettibilità dei ceppi K.pneumoniae. Pertanto nei pazienti in trattamento con citarabina che presentano una infezione da K.pneumoniae trattata con gentamicina, l’assenza di una pronta risposta terapeutica può indicare la necessità di una rivalutazione della terapia antibatterica. Fluorocitosina È possibile una inibizione dell’efficacia della fluorocitosina durante la terapia con ARACYTIN per potenziale inibizione competitiva del suo uptake. Metotressato La citarabina somministrata per via endovenosa in concomitanza con metotressato somministrato per via intratecale può aumentare il rischio di reazioni avverse neurologiche gravi come mal di testa, paralisi, coma e episodi simil-ictus (vedere paragrafo 4.4).
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
ARACYTIN mg 100 mg 500 Ogni flaconcino di liofilizzato contiene: citarabina mg 100 mg 500 Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La terapia con ARACYTIN non deve essere effettuata in pazienti con pre-esistente depressione midollare indotta da altri farmaci, a meno che tale terapia sia considerata la migliore alternativa terapeutica per il paziente. Encefalopatie degenerative e tossiche, soprattutto dopo l’uso di metotrexato o il trattamento con radiazioni ionizzanti e nel caso in cui la conta cellulare nel sangue è molto bassa per altre cause oltre al cancro.
Posologia
Posologia Nella terapia di induzione nella leucemia acuta non-linfocitica la dose usuale di citarabina in associazione ad altri farmaci anti-blastici è 100 mg/m²/die in infusione endovenosa continua (giorni 1-7) oppure 100 mg/m²E.V. ogni 24 ore (giorni 1-7). Per l’impiego nella leucemia acuta linfocitica si deve consultare la relativa letteratura per le attuali raccomandazioni. Metodo di somministrazione ARACYTIN non è attivo per via orale. Lo schema ed il modo della somministrazione variano in funzione del programma terapeutico che verrà adottato. ARACYTIN può essere somministrato per iniezione endovenosa rapida o per infusione venosa lenta e per iniezione sottocutanea. In alcuni pazienti si sono verificate tromboflebiti al sito dell’infusione venosa e raramente si è verificato dolore e infiammazione al sito dell’iniezione sottocutanea. I pazienti possono tollerare dosi complessivamente superiori quando il farmaco viene somministrato mediante iniezione endovenosa rapida rispetto all’infusione lenta. Infatti in tale caso si verifica una rapida inattivazione del farmaco con riduzione del tempo di esposizione sia delle cellule normali che neoplastiche. Le cellule normali e neoplastiche sembrano rispondere in modo approssimativamente parallelo a questi diversi modi di somministrazione e non è stata dimostrata alcuna chiara differenza sul piano clinico. Compatibilità con medicinali La citarabina è compatibile con i seguenti medicinali, alle concentrazioni di seguito specificate, in Destrosio 5% in acqua per otto ore: citarabina 0,8 mg/ml e cefalotina sodica 1,0 mg/ml; citarabina 0,4 mg/ml e prednisolone sodio fosfato 0,2 mg/ml; citarabina 16 mcg/ml e vincristina solfato 4 mcg/ml, citarabina 0,4 mg/ml e metotrexato 0,2 mg/ml.
Avvertenze e precauzioni
Pazienti pediatrici : La sicurezza di questo medicinale non è stata stabilita nei bambini. Avvertenze ARACYTIN deve essere usato solo da clinici esperti in chemioterapia antineoplastica. Per la terapia d’induzione i pazienti devono essere ospedalizzati in reparti attrezzati di apparecchiature e laboratori tali da garantire un controllo sufficiente della tollerabilità al farmaco e proteggere o mantenere in vita un paziente compromesso dalla tossicità del farmaco. Da non usarsi in gravidanza accertata o presunta. Il principale effetto secondario di ARACYTIN è la mieloinibizione con conseguente leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Manifestazioni secondarie di minore entità sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, dolori addominali ed ulcerazioni del cavo orale; sono possibili alterazioni della funzionalità epatica. Il medico deve valutare attentamente il possibile beneficio che dalla terapia potrà trarre il paziente in contrapposizione alle manifestazioni secondarie che il farmaco può indurre. Il medico dovrebbe conoscere bene il contenuto del foglio illustrativo prima di emettere un giudizio sull’opportunità di questo trattamento. La citarabina ha mostrato di essere cancerogena negli animali. La possibilità di un effetto simile deve essere tenuta in considerazione quando si predispone il trattamento a lungo termine del paziente. Effetti ematologici ARACYTIN ha una potente attività mieloinibitrice; la gravità dipende dal dosaggio e dallo schema di somministrazione. La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con preesistente depressione midollare indotta da farmaci. I pazienti trattati con ARACYTIN devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza medica e, durante la terapia deve essere effettuato giornalmente il conteggio dei globuli bianchi e delle piastrine. Esami del midollo osseo devono essere effettuati frequentemente dopo la scomparsa delle forme blastiche dal sangue periferico. Devono essere disponibili tutte le misure idonee alla gestione di complicazioni, anche fatali, della soppressione del midollo osseo (infezioni conseguenti a granulocitopenia ed alla compromissione di altri sistemi di difesa dell’organismo, e emorragie dovute a trombocitopenia). La terapia con ARACYTIN deve essere modificata o sospesa quando le piastrine scendono al di sotto di 50.000/mm³o quando i granulociti scendono al di sotto di 1.000/mm³. Il conteggio degli elementi formati nel sangue periferico può continuare a scendere dopo la sospensione del farmaco e raggiungere il nadir dopo intervalli di 12-24 giorni dal termine della somministrazione. Il trattamento può essere ripreso quando si manifestano segni precisi di recupero dell’attività midollare con aumento delle piastrine o dei granulociti. Attendere che i valori ematologici si normalizzino prima di riprendere il trattamento può comportare la perdita del controllo della malattia. Precauzioni diverse possono essere adottate in caso di gravi segni di tossicità in altri apparati o per la rapida caduta degli elementi formati nel sangue periferico. Sono state riportate reazioni anafilattiche in seguito a trattamento con citarabina. Sono stati segnalati casi di anafilassi che hanno portato ad arresto cardiopolmonare acuto, per i quali è stata necessaria la rianimazione del paziente. Questi eventi si sono verificati subito dopo l’infusione di citarabina. Schemi posologici elevati non autorizzati (2-3 g/m²)L’ARACYTIN somministrato secondo schemi posologici elevati (2-3 g/m²) ha provocato tossicità grave a volte fatale (diversa da quella riscontrata con i regimi terapeutici convenzionali) a carico del sistema nervoso centrale, dell’apparato gastrointestinale e dei polmoni. Queste reazioni comprendono tossicità corneale reversibile e congiuntivite emorragica, disfunzioni cerebrali e cerebellari, usualmente reversibili, che comprendono modificazioni della personalità, sonnolenza, convulsioni e coma; grave ulcera gastrointestinale, compresa la pneumatosi cistoide intestinale che può portare a peritonite; sepsi e ascessi epatici; danno epatico con aumento della bilirubinemia; necrosi intestinale e colite necrotizzante; edema polmonare. In seguito alla somministrazione di citarabina secondo schemi posologici a dosi elevate, sono stati riportati tossicità polmonare grave e talora fatale, sindrome da distress respiratorio dell’adulto ed edema polmonare. Dopo terapia sperimentale con dosi elevate di citarabina per il trattamento delle recidive della leucemia è stata segnalata una insufficienza respiratoria improvvisa rapidamente progredita in edema polmonare e cardiomegalia radiograficamente evidente. L’esito di questa sindrome può essere fatale. Casi di cardiomiopatia con conseguenze fatali, si sono verificati dopo terapia con dosi sperimentali elevate di citarabina in associazione a ciclofosfamide per la preparazione al trapianto midollare: questa reazione può essere dipendente dallo schema terapeutico. Sono state riportate neuropatie periferiche motorie e sensoriali dopo consolidamento con dosi elevate di citarabina, daunorubicina e asparaginasi in pazienti adulti affetti da leucemia acuta non linfocitica. I pazienti trattati con ARACYTIN a dosi elevate devono essere osservati per la possibile insorgenza di neuropatie, dal momento che possono essere necessarie variazioni dello schema posologico per evitare alterazioni neurologiche irreversibili. Raramente è stato segnalato grave rash cutaneo che ha indotto desquamazione. Alopecia totale viene più comunemente osservata con la terapia a dosaggi elevati rispetto al programma terapeutico standard con citarabina. La somministrazione per infusione endovenosa rapida di elevate dosi è accompagnata frequentemente da nausea e talvolta da vomito che si può protrarre anche per alcune ore. Questo problema è generalmente minore qualora il farmaco sia somministrato per infusione lenta. Schemi posologici convenzionali Sono stati riportati dolore addominale (peritonite) e colite positiva al test al guaiaco, con associate neutropenia e trombocitopenia, in pazienti trattati con dosi convenzionali di citarabina in associazione ad altri medicinali. I pazienti hanno risposto ad un intervento medico di tipo non chirurgico. È stata segnalata una paralisi ascendente progressiva ritardata, che è risultata fatale, in bambini affetti da leucemia mieloide acuta in seguito alla somministrazione intratecale ed endovenosa di dosi convenzionali di citarabina in associazione ad altri medicinali. Compromissione epatica e/o renale Una parte consistente di citarabina dopo somministrazione è apparentemente soggetta a detossificazione epatica. In particolare è più probabile che i pazienti con funzionalità epatica o renale compromesse sviluppino tossicità a carico del sistema nervoso centrale a seguito del trattamento con dosaggi elevati di citarabina. Si consiglia pertanto di usare il farmaco con cautela e, se possibile, di ridurre il dosaggio in pazienti con funzionalità epatica o renale compromesse. I pazienti in trattamento con ARACYTIN devono essere sottoposti a controlli periodici della attività del midollo osseo e della funzionalità epatica e renale. Danno neurologico Sono stati riportati gravi casi di reazioni avverse neurologiche che vanno dal mal di testa alla paralisi, al coma e ad episodi simil-ictus soprattutto in giovani e adolescenti a cui era stata somministrata citarabina in combinazione con metotressato intratecale. Sindrome da lisi tumorale Come tutti i farmaci citotossici, ARACYTIN può indurre uno stato di iperuricemia secondario alla rapida lisi delle cellule neoformate. È opportuno controllare pertanto i livelli della uricemia ed instaurare le misure terapeutiche adatte qualora ciò si renda necessario. Pancreatite : Sono stati segnalati casi di pancreatite acuta nei pazienti che sono in trattamento con ARACYTIN in associazione a numerosi altri farmaci. Effetti immunosoppressori/Aumentata suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici incluso la citarabina, possono determinare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che assumono citarabina. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta.
Interazioni
Digossina Diminuzioni reversibili delle concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digossina e dell’escrezione del glicoside renale sono state osservate in pazienti riceventi beta-acetildigossina con regimi chemioterapeutici contenenti ciclofosfamide, vincristina e prednisone con o senza ARACYTIN o procarbazina. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digitossina non apparivano cambiate. Pertanto può essere indicato il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina nei pazienti in trattamento con tale regime di chemioterapia. L’impiego della digitossina in tali pazienti può essere considerato come un’alternativa. Gentamicina La citarabina ha mostrato un antagonismo in vitro con la gentamicina nella suscettibilità dei ceppi K.pneumoniae. Pertanto nei pazienti in trattamento con citarabina che presentano una infezione da K.pneumoniae trattata con gentamicina, l’assenza di una pronta risposta terapeutica può indicare la necessità di una rivalutazione della terapia antibatterica. Fluorocitosina È possibile una inibizione dell’efficacia della fluorocitosina durante la terapia con ARACYTIN per potenziale inibizione competitiva del suo uptake. Metotressato La citarabina somministrata per via endovenosa in concomitanza con metotressato somministrato per via intratecale può aumentare il rischio di reazioni avverse neurologiche gravi come mal di testa, paralisi, coma e episodi simil-ictus (vedere paragrafo 4.4).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza (vedere paragrafo 4.4)Patologie del sistema emolinfopoietico Essendo la citarabina un agente citotossico con attività di mielosoppressione, le reazioni avverse previste sono quelle comuni ai farmaci di questa classe, quali: anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastosi, reticolocitopenia, alterazioni qualitative della popolazione cellulare del midollo osseo. La gravità di queste reazioni è dipendente dallo schema posologico e dall’entità della dose. Possono presentarsi variazioni della morfologia delle cellule del midollo osseo e degli strisci periferici. Dopo 5 giorni di infusione continua o di iniezioni acute di dosi da 50 mg/m²a 600 mg/m², la diminuzione dei globuli bianchi segue un andamento bifasico. Indipendentemente dalla conta iniziale, dalla dose o dai tempi di somministrazione, nelle prime 24 ore si presenta una diminuzione iniziale che raggiunge il nadir tra il 7° ed il 9° giorno dalla somministrazione. In seguito si registra un breve aumento che raggiunge il picco intorno al dodicesimo giorno. Si ha poi una seconda e più profonda diminuzione che raggiunge il nadir tra il 15° ed il 24° giorno. Nei 10 giorni seguenti si presenta una rapida crescita fino a superare il livello basale. La riduzione piastrinica si registra dopo 5 giorni con un minimo tra il 12° ed il 15° giorno. Nei dieci giorni successivi si ha una rapida crescita fino a superare il livello basale. Infezioni ed infestazioni Infezioni virali, batteriche, micotiche, parassitiche o saprofitiche a qualsiasi localizzazione corporea, possono essere associate all’impiego di citarabina da sola o in combinazione ad altri agenti immunosoppressivi in seguito alla somministrazione di dosaggi che influenzano l’immunità cellulare o umorale. Queste infezioni possono essere lievi, ma anche gravi e a volte ad esito infausto. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Sindrome da citarabina È stata descritta una sindrome da citarabina, caratterizzata da febbre, mialgia, dolore osseo, occasionalmente dolore toracico, rash maculopapulare, congiuntivite e malessere. Usualmente si manifesta dopo 6-12 ore dalla somministrazione. La somministrazione di corticosteroidi è risultata efficace nel trattamento/prevenzione di questa sindrome. Se i sintomi della sindrome sono ritenuti trattabili, dovrebbe essere previsto sia l’impiego di corticosteroidi che il proseguimento della terapia con citarabina. Le reazioni avverse riportate sono elencate qui sotto in base alla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono così definite: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse (terapia convenzionale e a dosi elevate)
| Infezioni ed infestazioni: | |
| Molto comune | Sepsi, polmonite, infezionia |
| Non nota | Cellulite in sede di iniezione |
| Patologie del sistema emolinfopoietico: | |
| Molto comune | Insufficienza midollare, trombocitopenia, anemia, anemia megaloblastica, leucopenia, conta dei reticolociti diminuita |
| Disturbi del sistema immunitario: | |
| Non nota | Reazione anafilattica, edema allergico |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione: | |
| Non nota | Diminuzione dell’appetito |
| Patologie del sistema nervoso: | |
| Non nota | Neurotossicità, neurite, capogiro, cefalea |
| Patologie dell’occhio: | |
| Non nota | Congiuntiviteb, congiuntivite emorragica |
| Patologie cardiache: | |
| Non nota | Pericardite, bradicardia sinusale |
| Patologie vascolari: | |
| Non nota | Tromboflebite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: | |
| Non nota | Dispnea, dolore orofaringeo |
| Patologie gastrointestinali: | |
| Molto comune | Stomatite, ulcerazione della bocca, ulcera anale, infiammazione anale, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Non nota | Pancreatite, ulcera esofagea, esofagite |
| Patologie epatobiliari: | |
| Molto comune | Funzione epatica anormale |
| Non nota | Ittero |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: | |
| Molto comune | Alopecia, rash cutaneo |
| Comune | Ulcera della cute |
| Non nota | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, orticaria, prurito, efelidi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e dell’osso: | |
| Molto comune | Sindrome da citarabina |
| Patologie renali e urinarie: | |
| Non nota | Danno renale, ritenzione urinaria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: | |
| Molto comune | Piressia |
| Non nota | Dolore toracico, reazione in sede di iniezionec |
| Esami diagnostici: | |
| Molto comune | Biopsia del midollo anormale, esame dello striscio di sangue anormale |
| a può essere lieve, ma anche grave e a volte fatale | |
| b può verificarsi con un’eruzione e può essere emorragica con la terapia a dosi elevate | |
| c dolore e infiammazione in sede di iniezione sottocutanea | |
| Infezioni ed infestazioni: | |
| Non nota | Ascesso al fegato |
| Disturbi psichiatrici: | |
| Non nota | Alterazione della personalitàa |
| Patologie del sistema nervoso: | |
| Molto comune | Patologia cerebrale, patologia cerebellare, sonnolenza |
| Non nota | Coma, convulsione, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica |
| Patologie dell’occhio: | |
| Molto comune | Patologia della cornea |
| Patologie cardiache | |
| Non nota | Cardiomiopatiab, bradicardia sinusale |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: | |
| Molto comune | Sindrome da distress respiratorio dell’adulto, edema polmonare |
| Patologie gastrointestinali: | |
| Comune | Colite necrotizzante |
| Non nota | Necrosi gastrointestinale, ulcera gastrointestinale, pneumatosi intestinale, peritonite |
| Patologie epatobiliari: | |
| Non nota | Lesione epatica, iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: | |
| Comune | Esfoliazione della cute |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non sono stati condotti studi sull’uso di citarabina nelle donne in gravidanza. ARACYTIN ha azione teratogena in alcune specie animali. Questo medicinale deve essere utilizzato in gravidanza o in età fertile solo dopo aver preso in considerazione il potenziale beneficio ed il potenziale rischio sia per la madre sia per il feto. Neonati normali sono stati partoriti da pazienti trattate con citarabina durante la gravidanza (da sola o in associazione con altri farmaci); alcuni di questi neonati erano prematuri o avevano un basso peso alla nascita. Alcuni dei neonati normali a seguito dell’esposizione alla citarabina sono stati monitorati dall’età di 6 settimane all’età di 7 anni e non hanno mostrato anomalie. Un neonato apparentemente normale è morto a 90 giorni a seguito di una gastroenterite. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza. Sono state riportate anomalie congenite, soprattutto quando il feto è stato esposto alla terapia sistemica con citarabina durante il primo trimestre di gestazione. Queste anomalie comprendono alterazioni delle estremità superiori ed inferiori e malformazioni delle estremità e delle orecchie. Durante il periodo neonatale, nei neonati esposti alla citarabina in utero, sono stati riportati: pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, alterazioni elettrolitiche, eosinofilia transitoria, elevati livelli di IgM e iperpiressia, sepsi e morte. Alcuni di questi neonati erano anche prematuri. Sono stati effettuati aborti terapeutici in donne in gravidanza che assumevano citarabina. Alcuni feti erano normali mentre altri hanno riportato conseguenze fetali quali splenomegalia e trisomia di un cromosoma del gruppo C nel tessuto corionico. Per il rischio di potenziali anomalie, causate dalla terapia citotossica, particolarmente durante il primo trimestre di gestazione, le pazienti già gravide o che lo diventino durante il trattamento con ARACYTIN, devono essere informate sui potenziali rischi per il feto e consigliate sull’opportunità di continuare o meno la gravidanza. Tale rischio, pur essendo presente, è considerevolmente ridotto se la terapia viene iniziata durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza. Benché neonati normali siano stati partoriti da pazienti trattate durante l’intero periodo della gravidanza, è consigliabile che questi bambini vengano tenuti sotto osservazione medica. Allattamento Non sono disponibili dati nell’uomo o nell’animale relativi alla escrezione di citarabina nel latte. È buona norma pertanto interrompere l’allattamento o sospendere la terapia con ARACYTIN, tenendo in considerazione l’importanza del farmaco per la madre. Fertilità Gli studi di fertilità per valutare la tossicità riproduttiva di citarabina non sono stati condotti. L’inibizione delle gonadi, con conseguente amenorrea o azoospermia, può verificarsi nei pazienti che assumono citarabina, specialmente in associazione con gli agenti alchilanti. In generale, questi effetti sembrano essere correlati alla dose e durata della terapia e possono essere irreversibili (vedere paragrafo 4.8). Dato che citarabina ha un potenziale mutageno che può provocare un danno cromosomico negli spermatozoi umani, i pazienti maschi sottoposti a trattamento con citarabina e le loro partner devono essere avvertiti di usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e fino a sei mesi dopo il trattamento.
Conservazione
Per le condizioni di conservazione del prodotto dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.