| ATC: L01XC03 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUS POLV CONC |
Presenza Lattosio:
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Carcinoma mammario Carcinoma mammario metastatico Herzuma è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo: - in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, a meno che i pazienti non siano idonei a tali trattamenti. - in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline. - in associazione al docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica. - in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affetti da MBC positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab. Carcinoma mammario in fase iniziale Herzuma è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo: - dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere paragrafo 5.1) - dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel. - in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino. - in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia con Herzuma adiuvante, nella malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Herzuma deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Carcinoma gastrico metastatico Herzuma in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato nel trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica. Herzuma deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico (MGC) i cui tumori presentano iperespressione di HER2, definita come un risultato IHC2+ e confermata da un risultato SISH o FISH, o definita come un risultato IHC3+. Devono essere utilizzati metodi di determinazione accurati e convalidati (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Non sono stati effettuati studi formali di interazione tra medicinali. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Herzuma e i medicinali co-somministrati negli studi clinici. Effetto di trastuzumab sulla farmacocinetica degli altri antineoplastici I dati di farmacocinetica provenienti dagli studi BO15935 e M77004 in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo hanno suggerito che l’esposizione al paclitaxel e alla doxorubicina (ed ai loro maggiori metaboliti 6-α idrossil-paclitaxel, POH, e doxorubicinolo, DOL) non veniva alterata dalla presenza di trastuzumab (dose di carico endovenosa 8 mg/kg o 4 mg/kg seguita da 6 mg/kg q3w o 2 mg/kg q1w per via endovenosa, rispettivamente). Tuttavia, trastuzumab può aumentare l’esposizione totale di un metabolita della doxorubicina (7-deossi-13 diidro-doxorubicinone, D7D). La bioattività di D7D e l’effetto clinico dell’aumento di questo metabolita non erano chiari. I dati provenienti dallo studio JP16003 a braccio singolo con trastuzumab (dose di carico endovenosa 4 mg/kg e 2 mg/kg per via endovenosa a settimana) e docetaxel (60 mg/m² per via endovenosa), effettuato in donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, hanno suggerito che la somministrazione concomitante di trastuzumab non aveva effetti sulla farmacocinetica della dose singola di docetaxel. JP19959 è un sottostudio dello studio BO18255 (ToGA) effettuato in pazienti giapponesi di sesso maschile e femminile con carcinoma gastrico in stadio avanzato per studiare il profilo farmacocinetico della capecitabina e del cisplatino somministrati con o senza trastuzumab. I risultati di questo sottostudio suggeriscono che l’esposizione ai metaboliti bioattivi (per es. 5-FU) della capecitabina non è stata alterata dall’uso concomitante del cisplatino in monoterapia o del cisplatino con trastuzumab. Tuttavia, la capecitabina stessa ha mostrato concentrazioni più alte ed una maggiore emivita quando associata a trastuzumab. I dati suggeriscono inoltre che la farmacocinetica del cisplatino non è stata alterata dall’uso concomitante della capecitabina o della capecitabina in associazione a trastuzumab. I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato inoperabile HER2-positivo hanno suggerito che trastuzumab non ha impattato sulla farmacocinetica del carboplatino. Effetti degli antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab Dal confronto tra le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo trastuzumab in monoterapia (4 mg/kg dose di carico/2 mg/kg q1w per via endovenosa) e le concentrazioni sieriche osservate nelle donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo (studio JP16003) è emerso che la somministrazione concomitante di docetaxel non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici provenienti da due studi di Fase II (BO15935 e M77004) e da uno studio di Fase III (H0648g), nei quali le pazienti sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab e paclitaxel, e due studi di Fase II nei quali trastuzumab è stato somministrato in monoterapia (W016229 and MO16982), in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni sieriche di valle di trastuzumab variano all’interno e tra gli studi, ma non è chiaro l’effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici di trastuzumab provenienti dallo studio M77004 in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab, paclitaxel e doxorubicina, ed i dati di farmacocinetica di trastuzumab negli studi in cui trastuzumab era stato somministrato in monoterapia (H0649g) o in associazione ad antraciclina più ciclofosfamide o paclitaxel (Studio H0648g), hanno suggerito che doxorubicina e paclitaxel non hanno effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 hanno suggerito che il carboplatino non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. Non sembra che la somministrazione concomitante di anastrozolo abbia avuto effetti sulla farmacocinetica di trastuzumab.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Herzuma 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione e purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale. Herzuma 420 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino contiene 420 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione e purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale. La soluzione ricostituita di Herzuma contiene 21 mg/ml di trastuzumab. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
• Ipersensibilità al trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pazienti con severa dispnea a riposo, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti che necessitano di ossigeno-terapia supplementare.
Posologia
La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con Herzuma deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4) e deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. Al fine di evitare errori terapeutici è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Herzuma (trastuzumab) e non Kadcyla (trastuzumab emtansine). Posologia Carcinoma mammario metastatico Somministrazione ogni tre settimane La dose di carico iniziale raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico. Somministrazione settimanale La dose di carico iniziale di Herzuma raccomandata è di 4 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento settimanale di Herzuma raccomandata è di 2 mg/kg di peso corporeo, con inizio una settimana dopo la dose di carico. Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxelNegli studi registrativi (H0648g, M77001), paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo all’assunzione della prima dose di trastuzumab (per la dose, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di paclitaxel o docetaxel) e immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab se la dose precedente di trastuzumab è stata ben tollerata. Somministrazione in associazione ad un inibitore dell’aromatasi Nello studio registrativo (BO16216) trastuzumab e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno 1. Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di trastuzumab e anastrozolo (per la dose, vedere l’RCP relativo all’anastrozolo o ad altri inibitori dell’aromatasi). Carcinoma mammario in fase iniziale Somministrazione ogni tre settimane e settimanale Nella somministrazione trisettimanale la dose iniziale di carico di Herzuma raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata di Herzuma a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico. Nella somministrazione settimanale (dose iniziale di carico di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg una volta alla settimana) in concomitanza con paclitaxel dopo chemioterapia con doxorubicina e ciclofosfamide. Vedere paragrafo 5.1 per la dose della chemioterapia di combinazione. Carcinoma gastrico metastatico Somministrazione ogni tre settimane La dose di carico iniziale raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico. Carcinoma mammario e carcinoma gastrico Durata del trattamento I pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma gastrico metastatico devono essere trattati con Herzuma fino alla progressione della malattia. I pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale devono essere trattati con Herzuma per 1 anno o fino a comparsa di recidiva, a seconda dell’evento che si verifichi per primo. Il prolungamento del trattamento nell’EBC per un periodo superiore a un anno non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1). Riduzione del dosaggio Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herzuma nel corso degli studi clinici. I pazienti possono continuare la terapia con Herzuma durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di complicazioni legate alla neutropenia. Fare riferimento all'RCP di paclitaxel, docetaxel o dell’inibitore dell’aromatasi per ridurre o ritardare il dosaggio. Se la percentuale di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) si riduce ≥ 10 punti rispetto al basale e scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herzuma, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo. Dosi dimenticate Se il paziente ha dimenticato una dose di Herzuma per una settimana o meno, la dose usuale di mantenimento di Herzuma (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg) deve essere somministrata il prima possibile. Il paziente che ha dimenticato la dose non deve attendere il successivo ciclo pianificato. Le successive dosi di mantenimento di Herzuma devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo in base al rispettivo regime di somministrazione: settimanale oppure ogni tre settimane. Se il paziente ha dimenticato una dose di Herzuma per più di una settimana, deve essere somministrata una nuova dose di carico di Herzuma in 90 minuti circa (somministrazione settimanale: 4 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 8 mg/kg) non appena possibile. Le successive dosi di mantenimento di Herzuma (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg, rispettivamente) devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo in base al rispettivo regime di somministrazione: settimanale oppure ogni tre settimane. Particolari popolazioni Non sono stati condotti studi di farmacocinetica nella popolazione anziana e nei soggetti con disfunzione renale o epatica. In una analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età e l'insufficienza renale non sono risultate modificare la disponibilità di trastuzumab. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Herzuma nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione La dose di carico di Herzuma deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Non deve essere somministrata come iniezione endovenosa o bolo endovenoso. L’infusione endovenosa di Herzuma deve essere somministrata da personale sanitario preparato a gestire l’anafilassi e in presenza di strumentazione di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno sei ore dopo l’inizio della prima infusione e per due ore dopo l’inizio delle successive infusioni per rilevare sintomi, quali febbre e brividi o altri sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tali sintomi possono essere controllati interrompendo l’infusione o rallentandone la velocità. L’infusione può essere ripresa una volta che i sintomi si sono alleviati. Se la dose iniziale di carico è ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate in infusione da 30 minuti.Per istruzioni sulla ricostituzione di Herzuma formulazione endovenosa prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Avvertenze e precauzioni
Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1). Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a Herzuma nel trattamento adiuvante. Disfunzione cardiaca Considerazioni generali I pazienti trattati con Herzuma sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF (Classe II - IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica. Questi eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con trastuzumab in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina).Sono risultati di intensità da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, occorre osservare particolare cautela nel trattare pazienti con aumentato rischio cardiaco, per es. ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 55%, età avanzata. Tutti i candidati al trattamento con Herzuma, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica. Il monitoraggio può aiutare a identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. La valutazione della funzionalità cardiaca, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi dall’ultima somministrazione di Herzuma. Prima di decidere di effettuare un trattamento con Herzuma occorre valutare con attenzione il rapporto rischio-beneficio. Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati disponibili (vedere paragrafo 5.2), trastuzumab può permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Herzuma. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herzuma possono essere a maggior rischio di disfunzione cardiaca. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 7 mesi dopo l’interruzione di Herzuma. Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiologici successivamente allo screening iniziale. In tutti i pazienti la funzionalità cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio può essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6 - 8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalità del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con Herzuma. La sicurezza di continuare o riprendere la somministrazione di Herzuma in pazienti che manifestano disfunzione cardiaca non è stata analizzata nell'ambito di studi prospettici. Se la percentuale di LVEF si riduce di ≥ 10 punti rispetto ai valori basali E scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure si sviluppa CHF sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herzuma, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo. Se durante la terapia con Herzuma insorge insufficienza cardiaca sintomatica, deve essere trattata con i medicinali standard per CHF. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato CHF o disfunzione cardiaca asintomatica negli studi registrativi è migliorata con il trattamento standard a base di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o un bloccante dei recettori dell'angiotensina (ARB) e un beta-bloccante. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con trastuzumab ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci. Carcinoma mammario metastatico Herzuma non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del MBC. Anche i pazienti con MBC che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di disfunzione cardiaca con il trattamento con Herzuma, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all’uso concomitante di Herzuma e antracicline. Carcinoma mammario in fase iniziale Per i pazienti con EBC, la valutazione cardiologica, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione di Herzuma. In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di Herzuma, o più a lungo se si osserva una continua diminuzione della LVEF.Pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (MI), angina pectoris che richiede trattamento medico, CHF (Classe NYHA II - IV) precedente o in corso, LVEF < 55%, altra cardiomiopatia, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, patologia valvolare cardiaca clinicamente rilevante, ipertensione scarsamente controllata (ipertensione controllata da un trattamento medico standard idoneo) e versamento pericardico emodinamicamente significativo, sono stati esclusi dagli studi registrativi sul trattamento adiuvante e neoadiuvante per EBC con trastuzumab. In questi pazienti il trattamento non può pertanto essere raccomandato. Trattamento adiuvante Herzuma non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del trattamento adiuvante. È stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, quando trastuzumab era somministrato dopo chemioterapia a base di antracicline rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non contenente antracicline ed era più marcato quando trastuzumab era somministrato in concomitanza con i taxani che quando somministrato sequenzialmente ai taxani. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si sono verificati entro i primi 18 mesi. In uno dei 3 studi registrativi condotti nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5.5 anni (BCIRG006) è stato osservato un aumento continuativo nella percentuale cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di LVEF in pazienti a cui era somministrato trastuzumab in concomitanza con un taxano dopo terapia con antracicline fino a 2,37% rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto (antraciclina più ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino e trastuzumab). Quattro ampi studi condotti nel contesto adiuvante hanno identificato i fattori di rischio cardiaci e tra questi: età avanzata (> 50 anni), LVEF bassa (< 55%) al basale, precedente o successivo avvio di terapia con paclitaxel, riduzione della LVEF di 10 - 15 punti e utilizzo precedente o concomitante di medicinali antipertensivi. Nei pazienti trattati con trastuzumab dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca è stato associato ad una maggior dose cumulativa di antracicline somministrata precedentemente l'avvio della terapia con trastuzumab e a un indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m². Trattamento neoadiuvante-adiuvante In pazienti con EBC candidati al trattamento neoadiuvante-adiuvante, Herzuma dovrebbe essere somministrato in concomitanza con le antracicline solo in pazienti naive alla chemioterapia e solo con regimi a basse dosi di antracicline ossia dosi cumulative massime di doxorubicina 180 mg/m² o epirubicina 360 mg/m². Se i pazienti sono stati trattati in concomitanza con un ciclo completo di antracicline a basse dosi ed Herzuma nel contesto neoadiuvante, dopo la chirurgia non deve essere somministrata alcuna ulteriore chemioterapia citotossica. In altre situazioni la decisione circa la necessità di una chemioterapia citotossica supplementare deve essere presa in funzione dei fattori individuali. Ad oggi l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab con regimi a basse dosi di antracicline è limitata a due studio (MO16432 e BO22227). Nello studio registrativo MO16432, trastuzumab è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante, contenente tre cicli di doxorubicina (dose cumulativa di 180 mg/m²). L’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era 1,7% nel braccio contenente trastuzumab. Nello studio pivotal BO22227, trastuzumab è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante contenente quattro cicli di epirubicina (dose cumulativa di 300 mg/m²); ad un follow-up mediano di oltre 70 mesi, l’incidenza di insufficienza cardiaca/ insufficienza cardiaca congestizia è stata del 0.3% nel braccio contenente trastuzumab endovena. L’esperienza clinica in pazienti al di sopra dei 65 anni d’età è limitata. Reazioni relative all'infusione e ipersensibilità Sono state riportate reazioni avverse gravi relative all’infusione di Herzuma includenti dispnea, ipotensione, respiro sibilante, ipertensione, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta saturazione dell’ossigeno, anafilassi, distress respiratorio, orticaria e angioedema (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di tali eventi si può ricorrere a premedicazione. La maggior parte di questi eventi si verificano durante o entro 2,5 ore dall’inizio della prima infusione. In presenza di una reazione all’infusione, l’infusione di Herzuma deve essere interrotta oppure la velocità di infusione rallentata e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di tutti i sintomi osservati (vedere paragrafo 4.2). Questi sintomi possono essere trattati con un analgesico/antipiretico come la meperidina o il paracetamolo, oppure con un antistaminico come la difenidramina. La maggior parte dei pazienti ha manifestato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto altre infusioni di trastuzumab. Le reazioni gravi sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni si sono associate a un decorso clinico culminato in un esito fatale. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare una reazione fatale all’infusione. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herzuma (vedere paragrafo 4.3). Sono stati anche riportati miglioramenti iniziali seguiti da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido deterioramento clinico. Si sono verificati decessi entro ore e fino ad una settimana dopo l’infusione. In occasioni molto rare, pazienti hanno sperimentato l’insorgenza di reazioni all’infusione e sintomi polmonari oltre sei ore dopo l’inizio dell’infusione di trastuzumab. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di una simile insorgenza ritardata e devono essere istruiti a contattare il loro medico nel caso in cui questo accada. Eventi polmonari Eventi polmonari severi sono stati riferiti con l’uso di trastuzumab nel contesto postcommercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali. Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazioni polmonari, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. Fattori di rischio associati a malattia polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti antineoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è già nota. Questi eventi possono verificarsi nel contesto di una reazione all’infusione oppure avere un’insorgenza ritardata. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herzuma (vedere paragrafo 4.3). In presenza di infiammazioni polmonari occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza con taxani.
Interazioni
Non sono stati effettuati studi formali di interazione tra medicinali. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Herzuma e i medicinali co-somministrati negli studi clinici. Effetto di trastuzumab sulla farmacocinetica degli altri antineoplastici I dati di farmacocinetica provenienti dagli studi BO15935 e M77004 in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo hanno suggerito che l’esposizione al paclitaxel e alla doxorubicina (ed ai loro maggiori metaboliti 6-α idrossil-paclitaxel, POH, e doxorubicinolo, DOL) non veniva alterata dalla presenza di trastuzumab (dose di carico endovenosa 8 mg/kg o 4 mg/kg seguita da 6 mg/kg q3w o 2 mg/kg q1w per via endovenosa, rispettivamente). Tuttavia, trastuzumab può aumentare l’esposizione totale di un metabolita della doxorubicina (7-deossi-13 diidro-doxorubicinone, D7D). La bioattività di D7D e l’effetto clinico dell’aumento di questo metabolita non erano chiari. I dati provenienti dallo studio JP16003 a braccio singolo con trastuzumab (dose di carico endovenosa 4 mg/kg e 2 mg/kg per via endovenosa a settimana) e docetaxel (60 mg/m² per via endovenosa), effettuato in donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, hanno suggerito che la somministrazione concomitante di trastuzumab non aveva effetti sulla farmacocinetica della dose singola di docetaxel. JP19959 è un sottostudio dello studio BO18255 (ToGA) effettuato in pazienti giapponesi di sesso maschile e femminile con carcinoma gastrico in stadio avanzato per studiare il profilo farmacocinetico della capecitabina e del cisplatino somministrati con o senza trastuzumab. I risultati di questo sottostudio suggeriscono che l’esposizione ai metaboliti bioattivi (per es. 5-FU) della capecitabina non è stata alterata dall’uso concomitante del cisplatino in monoterapia o del cisplatino con trastuzumab. Tuttavia, la capecitabina stessa ha mostrato concentrazioni più alte ed una maggiore emivita quando associata a trastuzumab. I dati suggeriscono inoltre che la farmacocinetica del cisplatino non è stata alterata dall’uso concomitante della capecitabina o della capecitabina in associazione a trastuzumab. I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato inoperabile HER2-positivo hanno suggerito che trastuzumab non ha impattato sulla farmacocinetica del carboplatino. Effetti degli antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab Dal confronto tra le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo trastuzumab in monoterapia (4 mg/kg dose di carico/2 mg/kg q1w per via endovenosa) e le concentrazioni sieriche osservate nelle donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo (studio JP16003) è emerso che la somministrazione concomitante di docetaxel non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici provenienti da due studi di Fase II (BO15935 e M77004) e da uno studio di Fase III (H0648g), nei quali le pazienti sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab e paclitaxel, e due studi di Fase II nei quali trastuzumab è stato somministrato in monoterapia (W016229 and MO16982), in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni sieriche di valle di trastuzumab variano all’interno e tra gli studi, ma non è chiaro l’effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici di trastuzumab provenienti dallo studio M77004 in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab, paclitaxel e doxorubicina, ed i dati di farmacocinetica di trastuzumab negli studi in cui trastuzumab era stato somministrato in monoterapia (H0649g) o in associazione ad antraciclina più ciclofosfamide o paclitaxel (Studio H0648g), hanno suggerito che doxorubicina e paclitaxel non hanno effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 hanno suggerito che il carboplatino non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. Non sembra che la somministrazione concomitante di anastrozolo abbia avuto effetti sulla farmacocinetica di trastuzumab.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di trastuzumab vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni infusionali, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari. Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse In questa sezione, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Nella tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate con l’uso di trastuzumab endovenoso in monoterapia o in combinazione con chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post- commercializzazione. Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi. Nella tabella 1 sono inoltre compresi i termini segnalati nel contesto post-commercializzazione. Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con trastuzumab endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8386) e nel periodo post-commercializzazione
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione | Molto comune |
| Rinofaringite | Molto comune | |
| Sepsi neutropenica | Comune | |
| Cistite | Comune | |
| Herpes zoster | Comune | |
| Influenza | Comune | |
| Sinusite | Comune | |
| Infezione della cute | Comune | |
| Rinite | Comune | |
| Infezione delle vie respiratorie superiori | Comune | |
| Infezioni delle vie urinarie | Comune | |
| Erisipela | Comune | |
| Cellulite | Comune | |
| Faringite | Comune | |
| Sepsi | Non comune | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Progressione di tumore maligno | Non nota |
| Progressione tumorale | Non nota | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia febbrile | Molto comune |
| Anemia | Molto comune | |
| Neutropenia | Molto comune | |
| Riduzione della conta dei leucociti/leucopenia | Molto comune | |
| Trombocitopenia | Molto comune | |
| Ipoprotrombinemia | Non nota | |
| Trombocitopenia Immune | Non nota | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Comune |
| +Reazione anafilattica | Non nota | |
| +Shock anafilattico | Non nota | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione di peso/perdita di peso | Molto comune |
| Anoressia | Molto comune | |
| Sindrome da lisi tumorale | Non nota | |
| Iperkaliemia | Non nota | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Molto comune |
| Ansia | Comune | |
| Depressione | Comune | |
| Pensieri anomali | Comune | |
| Patologie del sistema nervoso | ¹Tremore | Molto comune |
| Capogiri | Molto comune | |
| Cefalea | Molto comune | |
| Parestesia | Molto comune | |
| Disgeusia | Molto comune | |
| Neuropatia periferica | Comune | |
| Ipertonia | Comune | |
| Sonnolenza | Comune | |
| Atassia | Comune | |
| Paresi | Raro | |
| Edema cerebrale | Non nota | |
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite | Molto comune |
| Aumento della lacrimazione | Molto comune | |
| Secchezza oculare | Comune | |
| Papilledema | Non nota | |
| Emorragia retinica | Non nota | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | Non comune |
| Patologie cardiache | ¹Riduzione della pressione sanguigna | Molto comune |
| ¹Incremento della pressione sanguigna | Molto comune | |
| ¹Irregolarità del battito cardiaco | Molto comune | |
| ¹Palpitazioni | Molto comune | |
| ¹Flutter cardiaco | Molto comune | |
| Riduzione della frazione di eiezione* | Molto comune | |
| +Insufficienza cardiaca (congestizia) | Comune | |
| +1Tachiaritmia sopraventricolare | Comune | |
| Cardiomiopatia | Comune | |
| Versamento pericardico | Non comune | |
| Shock cardiogeno | Non nota | |
| Pericardite | Non nota | |
| Bradicardia | Non nota | |
| Ritmo di galoppo presente | Non nota | |
| Patologie vascolari | Vampate di calore | Molto comune |
| +1Ipotensione | Comune | |
| Vasodilatazione | Comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | +1Respiro sibilante | Molto comune |
| +Dispnea | Molto comune | |
| Tosse | Molto comune | |
| Epistassi | Molto comune | |
| Rinorrea | Molto comune | |
| +Polmonite | Comune | |
| Asma | Comune | |
| Affezione polmonare | Comune | |
| +Versamento pleurico | Comune | |
| Infiammazione polmonare | Raro | |
| +Fibrosi polmonare | Non nota | |
| +Distress respiratorio | Non nota | |
| +Insufficienza respiratoria | Non nota | |
| +Infiltrato polmonare | Non nota | |
| +Edema polmonare acuto | Non nota | |
| +Sindrome da distress respiratorio acuto | Non nota | |
| +Broncospasmo | Non nota | |
| +Ipossia | Non nota | |
| +Riduzione della saturazione d’ossigeno | Non nota | |
| Edema laringeo | Non nota | |
| Ortopnea | Non nota | |
| Edema polmonare | Non nota | |
| Malattia interstiziale polmonare | Non nota | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune |
| Vomito | Molto comune | |
| Nausea | Molto comune | |
| ¹Rigonfiamento delle labbra | Molto comune | |
| Dolore addominale | Molto comune | |
| Dispepsia | Molto comune | |
| Stipsi | Molto comune | |
| Stomatite | Molto comune | |
| Emorroidi | Comune | |
| Bocca secca | Comune | |
| Patologie epatobiliari | Danno epatocellulare | Comune |
| Epatite | Comune | |
| Dolorabilità epatica | Comune | |
| Ittero | Raro | |
| Insufficienza epatica | Non nota | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritema | Molto comune |
| Rash | Molto comune | |
| ¹Rigonfiamento del viso | Molto comune | |
| Alopecia | Molto comune | |
| Alterazioni delle unghie | Molto comune | |
| Eritrodisestesia palmo-plantare | Molto comune | |
| Acne | Comune | |
| Cute secca | Comune | |
| Ecchimosi | Comune | |
| Iperidrosi | Comune | |
| Rash maculopapulare | Comune | |
| Prurito | Comune | |
| Onicoclasia | Comune | |
| Dermatite | Comune | |
| Orticaria | Non comune | |
| Angioedema | Non nota | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Molto comune |
| ¹Tensione muscolare | Molto comune | |
| Mialgia | Molto comune | |
| Artrite | Comune | |
| Dorsalgia | Comune | |
| Dolore osseo | Comune | |
| Spasmi muscolari | Comune | |
| Mal di collo | Comune | |
| Dolore alle estremità | Comune | |
| Patologie renali e urinarie | Disordini renali | Comune |
| Glomerulonefrite membranosa | Non nota | |
| Glomerulonefropatia | Non nota | |
| Insufficienza renale | Non nota | |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | Oligoidramnios | Non nota |
| Ipoplasia renale | Non nota | |
| Ipoplasia polmonare | Non nota | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Infiammazione del seno/Mastite | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Molto comune |
| Dolore toracico | Molto comune | |
| Brividi | Molto comune | |
| Affaticamento | Molto comune | |
| Sintomi simil-influenzali | Molto comune | |
| Reazione all’infusione | Molto comune | |
| Dolore | Molto comune | |
| Piressia | Molto comune | |
| Infiammazione delle mucose | Molto comune | |
| Edema periferico | Molto comune | |
| Malessere | Comune | |
| Edema | Comune | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Contusione | Comune |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Herzuma e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di trastuzumab formulazione endovenosa e non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale. È stato osservato passaggio placentare di trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni 20 - 50 di gestazione) e tardivo (giorni 120 - 150 di gestazione). Non è noto se trastuzumab possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre predittivi degli effetti nell’uomo, trastuzumab deve essere evitato durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto. Dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di compromissione dello sviluppo e/o della funzionalità renale in associazione a oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare del feto ad esito fatale, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab. Nel caso si verifichi una gravidanza, la donna deve essere informata circa la possibilità di danni al feto. È auspicabile un attento monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare nel caso in cui una donna in gravidanza sia trattata con Herzuma o qualora si verifichi una gravidanza durante il trattamento con Herzuma o nei 7 mesi successivi all’ultima dose del medicinale. Allattamento Uno studio condotto su scimmie Cynomolgus durante l’allattamento, con dosi 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di trastuzumab formulazione endovenosa, ha dimostrato che il trastuzumab è secreto nel latte. La presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di età. Non è noto se il trastuzumab sia secreto nel latte materno umano. Poiché le IgG1 umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herzuma e durante i 7 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità.
Conservazione
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C) Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3 e 6.6.