BUPRENORFINA NA7CPR 8MG+2MG

Trattamento sostitutivo per la dipendenza da oppioidi, nell'ambito di un contesto di trattamento medico, sociale e psicologico. L'obiettivo del componente naloxone è di scoraggiarne l’uso improprio per via endovenosa. Il trattamento è destinato all'uso in adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni che abbiano dato il proprio consenso al trattamento della dipendenza.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma non deve essere assunto con: • bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, poiché l'alcol aumenta l'effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7). Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma deve essere assunto con cautela se somministrato insieme a: • Medicinali sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di oppioidi e di medicinali sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso a causa di effetti additivi di depressione sul SNC. La dose e la durata del trattamento concomitante dovrebbero essere limitati (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere avvisati dell'estremo pericolo legato all'autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l'assunzione di questo medicinale; sarà inoltre opportuno rammentare che l'uso di benzodiazepine in concomitanza con questo medicinale dovrà avvenire unicamente in base alle indicazioni del proprio medico (vedere paragrafo 4.4). • Altri depressori del sistema nervoso centrale, altri derivati oppioidi (ad es. metadone, analgesici e antitussivi), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H₁, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di attenzione può rendere pericoloso l'uso di auto e macchinari. • Inoltre può essere difficile raggiungere un’adeguata analgesia quando viene somministrato un agonista completo degli oppioidi a pazienti trattati con buprenorfina/naloxone. Pertanto, usando un agonista completo degli oppioidi, esiste il possibile rischio di overdose, soprattutto quando si tenta di contrastare gli effetti dell’agonista parziale buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina stanno diminuendo. • Naltrexone e nalmefene sono antagonisti degli oppioidi in grado di bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. La co-somministrazione durante il trattamento con buprenorfina/naloxone è controindicata, a causa della possibile interazione dannosa che può scatenare l’improvvisa comparsa di sintomi intensi e prolungati di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3). • Inibitori del CYP3A4: uno studio di interazione di buprenorfina con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4), ha evidenziato un aumento del C_max e dell'AUC (area sotto la curva) di buprenorfina (rispettivamente 50% e 70%) e, in misura inferiore, di norbuprenorfina. I pazienti ai quali viene somministrato Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma devono essere attentamente monitorati e potrebbero necessitare di una riduzione del dosaggio laddove siano associati a potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. inibitori delle proteasi quali ritonavir, nelfinavir o indinavir o azoli antifungini come ketoconazolo o itraconazolo, antibiotici macrolidi). • Induttori del CYP3A4: l’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 e della buprenorfina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina, provocando potenzialmente un trattamento subottimale della dipendenza da oppioidi con buprenorfina. Si consiglia di monitorare con attenzione i pazienti in trattamento con buprenorfina/naloxone, se vengono somministrati contemporaneamente tali induttori (per es., fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Potrebbe essere necessario aggiustare conseguentemente il dosaggio della buprenorfina o dell’induttore del CYP3A4. • In base all’esperienza con la morfina, l’uso concomitante di inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) può esacerbare gli effetti degli oppioidi.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma 2 mg/0,5 mg compresse sublinguali Ogni compressa sublinguale contiene 2 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 0,5 mg di naloxone (come cloridrato diidrato). Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa sublinguale contiene 39,90 mg di lattosio. Ogni compressa sublinguale contiene 0,18 mg di sodio. Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma 8 mg/2 mg compresse sublinguali Ogni compressa sublinguale contiene 8 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 2 mg di naloxone (come cloridrato diidrato). Eccipiente(i)i con effetti noti: Ogni compressa sublinguale contiene 159,60 mg di lattosio. Ogni compressa sublinguale contiene 0,72 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Grave insufficienza respiratoria Grave compromissione epatica Alcolismo acuto o delirium tremens. Somministrazione concomitante di antagonisti degli oppioidi (naltrexone, nalmefene) per il trattamento della dipendenza da alcol o da oppioidi.

Posologia

Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della dipendenza da oppioidi. Precauzioni da prendere prima dell'induzione Prima dell'inizio del trattamento, occorre prendere in considerazione il tipo di dipendenza da oppioidi (ovvero, oppioide a lunga o breve durata d'azione), il lasso di tempo trascorso dall'ultimo consumo di oppioidi e il grado di dipendenza dagli oppioidi. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, l'induzione con buprenorfina/naloxone o con sola buprenorfina deve essere intrapresa solo in presenza di sintomi oggettivi e chiari di astinenza (dimostrati per esempio da un punteggio che indica un’astinenza da lieve a moderata secondo la Scala Clinica per l’Astinenza da Oppiacei, COWS - Clinical Opioid Withdrawal Scale, validata). • Nei pazienti dipendenti da eroina o da oppioidi a breve durata d'azione, la prima dose di buprenorfina/naloxone deve essere assunta alla comparsa dei primi segni di astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 6 ore dall’ultima assunzione di oppioidi da parte del paziente. • Per i pazienti ai quali viene somministrato metadone, la dose di metadone deve essere ridotta fino ad un massimo di 30 mg/die prima di iniziare la terapia con buprenorfina/naloxone. Occorre considerare la lunga emivita del metadone quando si inizia la terapia con buprenorfina/naloxone. La prima dose di buprenorfina/naloxone deve essere assunta solo alla comparsa dei primi segni d'astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima assunzione di metadone da parte del paziente. La buprenorfina può causare la precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone. Posologia Terapia iniziale (induzione) La dose iniziale raccomandata negli adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni corrisponde a una o due compresse di Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma 2 mg/0,5 mg. Il primo giorno, è possibile somministrare una o due compresse ulteriori di Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma 2 mg/0,5 mg in base alle singole esigenze del paziente. Durante l'inizio del trattamento, si raccomanda la supervisione giornaliera della somministrazione per assicurare il corretto posizionamento sublinguale della dose e per osservare la risposta del paziente al trattamento, quale guida a un'efficace titolazione della dose secondo l'effetto clinico. Adattamento del dosaggio e terapia di mantenimento In seguito all'induzione del trattamento del primo giorno, il paziente deve essere stabilizzato a una dose di mantenimento nei giorni successivi adattando progressivamente la dose secondo l'effetto clinico del singolo paziente. La titolazione della dose in regimi di 2-8 mg di buprenorfina è guidata dalla nuova valutazione dello stato clinico e psicologico del paziente, e non deve superare la dose giornaliera massima di 24 mg di buprenorfina. Somministrazione minore della dose giornaliera Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente è possibile diminuire la frequenza della somministrazione adottando un regime a giorni alterni corrispondente al doppio della dose giornaliera titolata su base individuale. Ad esempio, a un paziente stabilizzato alla somministrazione di una dose giornaliera di 8 mg di buprenorfina possono essere somministrati 16 mg di buprenorfina a giorni alterni, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti. In alcuni pazienti, dopo il raggiungimento di una stabilizzazione soddisfacente, è possibile diminuire la frequenza della somministrazione fino a 3 volte a settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). La dose del lunedì e del mercoledì deve corrispondere al doppio della dose giornaliera titolata su base individuale, e quella del venerdì al triplo della dose giornaliera titolata su base individuale, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti. Tuttavia, la dose somministrata in un determinato giorno non deve superare i 24 mg di buprenorfina. Per i pazienti che richiedono una titolazione della dose giornaliera > 8 mg/die di buprenorfina questo regime potrebbe non essere adeguato. Sospensione sotto controllo medico Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente e previo consenso del paziente, è possibile ridurre gradualmente il dosaggio a una dose di mantenimento inferiore; in casi particolarmente favorevoli è possibile interrompere il trattamento. La disponibilità di dosi da 2 mg/0,5 mg e 8 mg/2 mg consente una titolazione del dosaggio verso il basso. Per i pazienti che richiedono una dose inferiore di buprenorfina, è possibile utilizzare buprenorfina 0,4 mg. È opportuno monitorare i pazienti dopo la sospensione, a causa della possibilità di ricadute. Popolazioni speciali Anziani La sicurezza e l'efficacia di buprenorfina/naloxone nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni non sono state stabilite. Non è possibile fare raccomandazioni sulla posologia. Compromissione epatica Prima di iniziare la terapia si raccomanda l'esecuzione di prove di funzionalità epatica e di test per l’epatite virale al basale. I pazienti con test positivi per l'epatite virale, sottoposti a trattamento concomitante con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5) e/o affetti da disfunzione epatica sono a rischio di accelerazione di lesioni epatiche. Si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). Entrambi i principi attivi di Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma, buprenorfina e naloxone, vengono ampiamente metabolizzati nel fegato, e i livelli plasmatici sono risultati superiori sia per buprenorfina sia per naloxone in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di astinenza precipitata da oppiodi, da tossicità o da sovradosaggio causata dai livelli aumentati di naloxone e/o di buprenorfina. Dal momento che la farmacocinetica di buprenorfina/naloxone può essere alterata nei pazienti con compromissione epatica, si raccomandano dosi iniziali inferiori e un'accurata titolazione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L'uso di buprenorfina/naloxone è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica. (vedere paragrafo 4.3 e 5.2). Insufficienza renale Non è necessario modificare la dose di buprenorfina/naloxone in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di buprenorfina/naloxone nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione I medici devono avvertire i pazienti che la somministrazione sublinguale rappresenta l'unica via di somministrazione efficace e sicura per questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). La compressa deve essere posta sotto la lingua fino a completa dissoluzione. I pazienti non devono ingerire o consumare cibi o bevande fino alla completa dissoluzione della compressa. La dose è costituita da compresse di Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma di differente dosaggio, che possono essere assunte contemporaneamente o in due porzioni separate; la seconda porzione deve essere assunta immediatamente dopo la dissoluzione della prima.

Avvertenze e precauzioni

Uso improprio, abuso e diversione Così come accade per altri oppioidi, legali o illeciti, la buprenorfina può essere oggetto di uso improprio o di abuso. Alcuni dei rischi di uso improprio e abuso includono overdose, diffusione di infezioni virali di origine ematogena o infezioni localizzate e sistemiche, depressione respiratoria e danni epatici. L’uso improprio di buprenorfina da parte di qualcuno che non sia il paziente indicato pone il rischio aggiuntivo di nuovi soggetti con dipendenza da sostanze che usano la buprenorfina come sostanza d'abuso principale; ciò potrebbe verificarsi se il medicinale viene distribuito per uso illecito direttamente dal paziente a cui il farmaco è destinato, oppure se il medicinale non viene salvaguardato dal furto. Il trattamento subottimale con buprenorfina/naloxone potrebbe provocare l’uso improprio del medicinale da parte del paziente, portando all’overdose o all'abbandono del trattamento. Un paziente sottoposto a sotto-dosaggio con buprenorfina/naloxone potrebbe continuare a rispondere ai sintomi di astinenza non controllati ricorrendo ad automedicazioni con oppioidi, alcol o altri sedativi ipnotici, come le benzodiazepine. Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, abuso e diversione, i medici devono adottare le precauzioni appropriate nel prescrivere e distribuire la buprenorfina, ad esempio evitare di prescrivere più rinnovi in una fase precoce del trattamento, e svolgere visite di follow-up del paziente con un monitoraggio clinico adeguato alle esigenze del paziente. L’associazione di buprenorfina e naloxone in Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma mira a scoraggiare l’uso improprio e l'abuso della buprenorfina. Si ritiene che l’uso improprio endovenoso o intranasale di Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma sia meno probabile rispetto alla sola buprenorfina, dal momento che il naloxone contenuto nel Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma può causare la precipitazione dei sintomi di astinenza in individui dipendenti da eroina, metadone, o altri agonisti degli oppioidi. Rischi da uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati ad esse L’uso concomitante di Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma e di medicinali sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con medicinali sedativi dovrebbe essere riservata ai pazienti per i quali non siano possibili opzioni di trattamento alternative. Qualora venga decisa la prescrizione di Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma in concomitanza con medicinali sedativi, dovrebbe essere usata la dose minima efficace per la durata del trattamento più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti scrupolosamente per rilevare eventuali segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di mettere a conoscenza i pazienti e le persone che se ne prendono cura di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Sussiste il rischio di depressione respiratoria anche qualora la buprenorfina non venga utilizzata secondo quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. Sono stati segnalati casi di decesso anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressori come alcol o altri oppioidi. Se la buprenorfina viene somministrata ad alcuni individui non dipendenti da oppioidi, che non tollerano gli effetti degli oppioidi, si può verificare una depressione respiratoria potenzialmente fatale. Questo prodotto deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da asma o insufficienza respiratoria (per es., malattia polmonare ostruttiva cronica, cor polmonare, riserva respiratoria ridotta, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi (deviazione della colonna vertebrale che può portare a dispnea)). Buprenorfina/naloxone può causare depressione respiratoria grave, potenzialmente fatale in bambini e in persone non dipendenti in caso di ingestione accidentale o deliberata. Si devono avvisare i pazienti di conservare il blister in sicurezza, di non aprirlo mai in anticipo, di tenerlo fuori dalla portata dei bambini e di altri familiari e di non assumere questo medicinale in presenza di bambini. In caso di ingestione accidentale o sospetta ingestione chiamare immediatamente il pronto soccorso. Depressione del sistema nervoso centrale L'associazione buprenorfina/naloxone può causare sonnolenza, in particolare con l'assunzione concomitante di alcol o altri depressori del sistema nervoso centrale (come tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafo 4.5). Dipendenza La buprenorfina è un agonista parziale che si lega ai recettori mc (mu)-oppioidi e la somministrazione cronica produce dipendenza del tipo oppioide. Studi sugli animali, nonché l'esperienza clinica, hanno dimostrato che la buprenorfina può produrre dipendenza, ma ad un livello inferiore rispetto a un agonista pieno, ad es. la morfina. Non è raccomandata la brusca interruzione del trattamento, dal momento che potrebbe causare una sindrome da astinenza la cui insorgenza potrebbe essere ritardata. Epatite ed eventi epatici Sono stati riportati casi di danni epatici acuti in soggetti dipendenti da oppioidi, tanto nelle sperimentazioni cliniche quanto nelle segnalazioni post-marketing relative alle reazioni avverse. Lo spettro delle anomalie varia dall’aumento transitorio asintomatico delle transaminasi epatiche all'insufficienza epatica, alla necrosi epatica, alla sindrome epatorenale, all'encefalopatia epatica e al decesso. In molti casi la presenza di preesistente danno mitocondriale (malattia genetica, anomalie degli enzimi epatici, infezioni da virus dell'epatite B o C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici) e l’uso di sostanze per via iniettiva possono avere un ruolo causale o aggiuntivo. È opportuno tener conto di questi importanti fattori prima di prescrivere buprenorfina/naloxone e durante il trattamento. Laddove si sospetti un evento epatico, è necessario condurre un'ulteriore valutazione biologica ed eziologica. In base ai risultati, il medicinale può essere sospeso con cautela, al fine di prevenire i sintomi di astinenza e il nuovo ricorso all'uso di sostanze illecite. Qualora si decida di continuare il trattamento, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica. Precipitazione della sindrome da astinenza da oppioidi Nell'iniziare il trattamento con buprenorfina/naloxone, il medico deve essere consapevole del profilo di agonista parziale della buprenorfina e come questa possa precipitare i sintomi di astinenza nei pazienti dipendenti da oppioidi, in modo particolare nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 6 ore dall'assunzione dell'ultima dose di eroina o di altro oppioide a breve durata d'azione, oppure nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 24 ore dall'assunzione dell'ultima dose di metadone. Poiché sono stati segnalati sintomi di astinenza, è necessario monitorare attentamente i pazienti durante il periodo di passaggio da buprenorfina o metadone a buprenorfina/naloxone. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, l'induzione con buprenorfina/naloxone deve essere intrapresa in presenza di sintomi oggettivi di astinenza (vedere paragrafo 4.2). I sintomi di astinenza possono essere anche associati a dosaggio subottimale. Compromissione epatica Gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica della buprenorfina e del naloxone sono stati valutati in uno studio di post-marketing. Poiché sia la buprenorfina sia il naloxone sono ampiamente metabolizzati, entrambi i loro livelli plasmatici sono risultati più elevati nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave, dopo la somministrazione di una dose singola. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di astinenza precipitata da oppiodi, da tossicità o da sovradosaggio causata dai livelli aumentati di naloxone e/o di buprenorfina. Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma compresse sublinguali deve essere utilizzato con cautela in pazienti con danno epatico moderato (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). In pazienti con insufficienza epatica grave l'uso di buprenorfina/naloxone è controindicato. Insufficienza renale L'eliminazione per via renale può essere prolungata, dal momento che il 30% della dose somministrata viene eliminato per via renale. I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Pertanto si raccomanda cautela nel dosaggio in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Uso negli adolescenti (età 15≤18) Data la mancanza di dati relativi agli adolescenti (età 15≤18), i pazienti in questo gruppo d'età devono essere monitorati ancora più attentamente durante il trattamento. Inibitori del CYP 3A I medicinali che inibiscono l'enzima CYP3A4 possono produrre l'aumento delle concentrazioni di buprenorfina. Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di buprenorfina/naloxone. Nei pazienti già trattati con inibitori del CYP3A4, la dose di buprenorfina/naloxone deve essere accuratamente titolata, dal momento che un dosaggio ridotto potrebbe essere sufficiente per questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Avvertenze generali riguardanti la somministrazione di oppioidi Gli oppioidi possono indurre ipotensione ortostatica nei pazienti deambulanti. Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale provocando crisi convulsive, pertanto devono essere usati con cautela in pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche o in altre condizioni in cui la pressione del liquido cerebrospinale può essere aumentata o in caso di anamnesi di crisi convulsive. Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di ipotensione, ipertrofia della prostata o stenosi uretrale. La miosi indotta da oppioidi, i cambiamenti del livello di coscienza o della percezione del dolore come sintomo della patologia possono interferire con la valutazione del paziente, confondere la diagnosi o nascondere il decorso clinico di patologie concomitanti. Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticosurrenale (per es., malattia di Addison). È stato riscontrato che gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocale; pertanto devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di disfunzione del tratto biliare. Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela a pazienti anziani o debilitati. In base all’esperienza con la morfina, l’uso concomitante degli inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) può esacerbare gli effetti degli oppioidi (vedere paragrafo 4.5). Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma contiene lattosio. Questo medicinale non va somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o con problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ossia è essenzialmente “privo di sodio”. Per chi svolge attività sportiva: l'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

Interazioni

Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma non deve essere assunto con: • bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, poiché l'alcol aumenta l'effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7). Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma deve essere assunto con cautela se somministrato insieme a: • Medicinali sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di oppioidi e di medicinali sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso a causa di effetti additivi di depressione sul SNC. La dose e la durata del trattamento concomitante dovrebbero essere limitati (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere avvisati dell'estremo pericolo legato all'autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l'assunzione di questo medicinale; sarà inoltre opportuno rammentare che l'uso di benzodiazepine in concomitanza con questo medicinale dovrà avvenire unicamente in base alle indicazioni del proprio medico (vedere paragrafo 4.4). • Altri depressori del sistema nervoso centrale, altri derivati oppioidi (ad es. metadone, analgesici e antitussivi), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H₁, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di attenzione può rendere pericoloso l'uso di auto e macchinari. • Inoltre può essere difficile raggiungere un’adeguata analgesia quando viene somministrato un agonista completo degli oppioidi a pazienti trattati con buprenorfina/naloxone. Pertanto, usando un agonista completo degli oppioidi, esiste il possibile rischio di overdose, soprattutto quando si tenta di contrastare gli effetti dell’agonista parziale buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina stanno diminuendo. • Naltrexone e nalmefene sono antagonisti degli oppioidi in grado di bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. La co-somministrazione durante il trattamento con buprenorfina/naloxone è controindicata, a causa della possibile interazione dannosa che può scatenare l’improvvisa comparsa di sintomi intensi e prolungati di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3). • Inibitori del CYP3A4: uno studio di interazione di buprenorfina con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4), ha evidenziato un aumento del C_max e dell'AUC (area sotto la curva) di buprenorfina (rispettivamente 50% e 70%) e, in misura inferiore, di norbuprenorfina. I pazienti ai quali viene somministrato Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma devono essere attentamente monitorati e potrebbero necessitare di una riduzione del dosaggio laddove siano associati a potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. inibitori delle proteasi quali ritonavir, nelfinavir o indinavir o azoli antifungini come ketoconazolo o itraconazolo, antibiotici macrolidi). • Induttori del CYP3A4: l’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 e della buprenorfina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina, provocando potenzialmente un trattamento subottimale della dipendenza da oppioidi con buprenorfina. Si consiglia di monitorare con attenzione i pazienti in trattamento con buprenorfina/naloxone, se vengono somministrati contemporaneamente tali induttori (per es., fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Potrebbe essere necessario aggiustare conseguentemente il dosaggio della buprenorfina o dell’induttore del CYP3A4. • In base all’esperienza con la morfina, l’uso concomitante di inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) può esacerbare gli effetti degli oppioidi.

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse correlate al trattamento riportate più frequentemente durante le sperimentazioni cliniche cardine erano stipsi e sintomi comunemente associati all'astinenza da sostanze (ad es. insonnia, cefalea, nausea, iperidrosi e dolore). Alcune segnalazioni di crisi convulsive, vomito, diarrea e prove di funzionalità epatica con valori elevati, sono state considerate gravi. Elenco tabulato delle reazioni avverse La Tabella 1 riassume le reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche cardine, nelle quali 342 pazienti su 472 (72,5%) hanno riferito reazioni avverse e le reazioni avverse riportate durante la sorveglianza post-marketing. La frequenza dei possibili effetti indesiderati elencati di seguito viene definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse correlate al trattamento riportate nelle sperimentazioni cliniche e sorveglianza post-marketing su buprenorfina/naloxone

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni		Influenza, Infezione, Faringite, Rinite	Infezione delle vie urinarie, Infezione della vagina
Patologie del sistema emolinfopoietico			Anemia, Leucocitosi, Leucopenia, Linfoadenopatia, Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità	Shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Appetito ridotto, Iperglicemia, Iperlipidemia, Ipoglicemia
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Ansia, Depressione, Libido diminuita, Nervosismo, Pensiero anormale	Sogni anormali, Agitazione, Apatia, Depersonalizzazione, Dipendenza da droghe, Umore euforico, Ostilità	Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Emicrania, Capogiri, Ipertonia, Parestesia, Sonnolenza	Amnesia, Ipercinesia, Convulsioni, Disturbo del linguaggio, Tremore	Encefalopatia epatica, Sincope
Patologie dell’occhio		Ambliopia, Affezione lacrimale	Congiuntivite, Miosi
Patologie dell’orecchio e del labirinto				Vertigini
Patologie cardiache			Angina pectoris, Bradicardia, Infarto miocardico, Palpitazioni, Tachicardia
Patologie vascolari		Ipertensione, Vasodilatazione	Ipotensione	Ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse	Asma, Dispnea, Sbadigli	Broncospasmo, Depressione respiratoria
Patologie gastrointestinali	Stipsi, Nausea	Dolore addominale, Diarrea, Dispepsia, Flatulenza, Vomito	Ulcerazione della bocca, Alterazione del colore della lingua
Patologie epatobiliari				Epatite, Epatite acuta, Ittero, Necrosi epatica, Sindrome epatorenale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Iperidrosi	Prurito, Eruzione cutanea, Orticaria	Acne, Alopecia, Dermatite esfoliativa, Cute secca, Massa cutanea	Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore dorsale, Artralgia, Spasmi muscolari, Mialgia	Artrite
Patologie renali e urinarie		Alterazione dell'urina	Albuminuria, Disuria, Ematuria, Nefrolitiasi, Ritenzione di urina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Disfunzione erettile	Amenorrea, Disturbo dell'eiaculazione, Menorragia, Metrorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sindrome da astinenza	Astenia, Dolore toracico, Brividi, Piressia, Malessere, Dolore, Edema periferico	Ipotermia	Sindrome neonatale da astinenza da farmaco (vedere paragrafo 4.6)
Esami diagnostici		Test di funzionalità epatica anormale, Calo ponderale	Creatinina ematica aumentata	Aumento delle transaminasi
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Lesione	Colpo di calore

Descrizione di altre reazioni avverse In caso di uso improprio per via endovenosa del farmaco, alcune esperienze avverse attribuite all’uso improprio piuttosto che al farmaco stesso hanno incluso reazioni locali, talvolta settiche (ascesso, cellulite), epatite acuta potenzialmente grave e altre infezioni acute, come polmonite ed endocardite (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che presentano una spiccata dipendenza da sostanze, l'iniziale somministrazione di buprenorfina può produrre una sindrome da astinenza da sostanze simile a quella associata al naloxone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-s ospetta-reazione- avversa.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono disponibili dati limitati sull'uso di Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il possibile rischio per gli uomini è sconosciuto. Verso il termine della gravidanza la buprenorfina può indurre depressione respiratoria nei neonati anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può determinare una sindrome da astinenza neonatale (per es., ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome in genere è ritardata da diverse ore a vari giorni dopo la nascita. A causa della lunga emivita della buprenorfina, si deve prendere in considerazione il monitoraggio neonatale per diversi giorni al termine della gravidanza, per evitare il rischio di depressione respiratoria o sindrome da astinenza nei neonati. Inoltre il medico deve valutare l’uso di buprenorfina/naloxone durante la gravidanza. Buprenorfina/naloxone deve essere usato durante la gravidanza solo se i possibili benefici superano i potenziali rischi per il feto. Allattamento Non è noto se naloxone sia escreto nel latte materno. Buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Nei ratti, è stato rilevato che la buprenorfina inibisce l'allattamento. Si raccomanda pertanto di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Buprenorfina e Naloxone Mylan Pharma. Fertilità Studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità femminile ad alte dosi (esposizione sistemica > 2,4 volte l'esposizione umana alla dose massima raccomandata di 24 mg di buprenorfina, in base all'AUC). Vedere paragrafo 5.3.

Conservazione

Non conservare al di sopra dei 30°C.