BAVENCIOEV 1FL 10ML 20MG/ML

Principio attivo:

€1.626,56
prezzo indicativo

ATC: L01XC31	Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO	Presenza Glutine:
Classe 1: H	Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUSIONE CONC	Presenza Lattosio:

Bavencio è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule di Merkel (Merkel Cell Carcinoma, MCC) metastatico. Bavencio in associazione con axitinib è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC) avanzato (vedere paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono stati effettuati studi d’interazione con avelumab. Avelumab è metabolizzato prevalentemente attraverso vie cataboliche, pertanto, non ci si attendono interazioni farmacocinetiche tra avelumab e altri medicinali.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni mL di concentrato contiene 20 mg di avelumab. Un flaconcino da 10 mL contiene 200 mg di avelumab. Avelumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 diretto contro il ligando del recettore di morte cellulare programmata (Programmed cell Death, PD) PD-L1, ed è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese tramite la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Il trattamento con Bavencio deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nel trattamento del cancro. Posologia La dose raccomandata di Bavencio in monoterapia è di 800 mg somministrati per via endovenosa nell’arco di 60 minuti ogni 2 settimane. La somministrazione di Bavencio deve proseguire in base allo schema raccomandato fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. La dose raccomandata di Bavencio in associazione con axitinib è di 800 mg somministrati per via endovenosa nell’arco di 60 minuti ogni 2 settimane e axitinib 5 mg per via orale due volte al giorno (a distanza di 12 ore), con o senza pasti, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Per informazioni sulla posologia di axitinib, fare riferimento alle informazioni sul prodotto di axitinib. Premedicazione I pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico e paracetamolo prima delle prime 4 infusioni di Bavencio. Se la quarta infusione è stata completata senza reazioni correlate all’infusione, la premedicazione per le successive somministrazioni va effettuata a discrezione del medico. Modifiche al trattamento Non si raccomandano aumenti o riduzioni della dose. In base alla sicurezza e tollerabilità individuale può essere necessario rimandare o interrompere la somministrazione; vedere Tabella 1. Le linee guida dettagliate per il trattamento delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4. Tabella 1: Linee guida per la sospensione o l’interruzione di Bavencio

Reazione avversa correlata al trattamento	Severità*	Modifica al trattamento
Reazioni correlate all’infusione	Reazione correlata all’infusione di grado 1	Ridurre la velocità dell’infusione del 50%
	Reazione correlata all’infusione di grado 2	Sospendere fino a che le reazioni avverse siano regredite al grado 0-1; riprendere l’infusione con una velocità ridotta del 50%
	Reazione correlata all’infusione di grado 3 o di grado 4	Interrompere definitivamente
Polmonite	Polmonite di grado 2	Sospendere fino a che le reazioni avverse siano regredite al grado 0-1
Polmonite	Polmonite di grado 3 o di grado 4 o polmonite recidivante di grado 2	Interrompere definitivamente
Epatite - Per Bavencio in associazione con axitinib, vedere sotto.	Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 3 volte e fino a 5 volte il limite superiore della norma (LSN) o bilirubina totale superiore a 1,5 volte e fino a 3 volte il LSN	Sospendere fino a che le reazioni avverse siano regredite al grado 0-1
	AST o ALT superiori a 5 volte il LSN o bilirubina totale superiore a 3 volte il LSN	Interrompere definitivamente
Colite	Colite o diarrea di grado 2 o di grado 3	Sospendere fino a che le reazioni avverse siano regredite al grado 0-1
Colite	Colite o diarrea di grado 4 o colite recidivante di grado 3	Interrompere definitivamente
Pancreatite	Sospetta pancreatite	Sospendere
Pancreatite	Pancreatite confermata	Interrompere definitivamente
Miocardite	Sospetta miocardite	Sospendere
Miocardite	Miocardite confermata	Interrompere definitivamente
Endocrinopatie (ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, iperglicemia)	Endocrinopatie di grado 3 o di grado 4	Sospendere fino a che le reazioni avverse siano regredite al grado 0-1
Nefrite e disfunzione renale	Creatinina sierica superiore a 1,5 volte e fino a 6 volte il LSN	Sospendere fino a che le reazioni avverse siano regredite al grado 0-1
Nefrite e disfunzione renale	Creatinina sierica superiore a 6 volte il LSN	Interrompere definitivamente
Altre reazioni avverse immuno-correlate (comprendenti miosite, ipopituitarismo, uveite, sindrome di Guillain-Barré)	Per una qualsiasi delle seguenti evenienze:	Sospendere fino a che le reazioni avverse siano regredite al grado 0-1
	• Segni o sintomi clinici di grado 2 o di grado 3 di una reazione avversa immuno-correlata non sopra descritta.
	Per una qualsiasi delle seguenti evenienze:	Interrompere definitivamente
	• Reazione avversa potenzialmente letale o di grado 4 (escluse le endocrinopatie controllate con la terapia sostitutiva ormonale)
	• Reazione avversa immuno-correlata recidivante di grado 3
	• Necessità di 10 mg o più al giorno di prednisone o equivalente per più di 12 settimane
	• Reazioni avverse immuno-correlate persistenti di grado 2 o di grado 3 che durano 12 settimane o più

* I gradi di tossicità sono conformi ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4.03) Modifiche al trattamento quando Bavencio è usato in associazione con axitinib Se ALT o AST è ≥ 3 volte il LSN ma < 5 volte il LSN o la bilirubina totale è ≥ 1,5 volte il LSN ma < 3 volte il LSN, la somministrazione sia di Bavencio sia di axitinib deve essere sospesa fino alla regressione delle reazioni avverse ai gradi 0-1. Se le reazioni persistono (per più di 5 giorni), può essere presa in considerazione una terapia con corticosteroidi con prednisone o equivalente seguita da un dosaggio decrescente. Dopo la risoluzione delle reazioni avverse considerare la ripresa del trattamento con Bavencio o axitinib o la risomministrazione sequenziale di Bavencio e axitinib. In caso di ripresa del trattamento con axitinib, valutare la riduzione della dose in base alle informazioni sul prodotto di axitinib.Se ALT o AST è ≥ 5 volte il LSN o > 3 volte il LSN con concomitante bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN o bilirubina totale ≥ 3 volte il LSN, interrompere definitivamente il trattamento con Bavencio e axitinib e prendere in considerazione una terapia con corticosteroidi. Avviso sulla modifica del dosaggio quando axitinib è usato in associazione con Bavencio Quando Bavencio è somministrato in associazione con axitinib, fare riferimento alle informazioni sul prodotto di axitinib per le modifiche raccomandate della dose di axitinib. Popolazioni particolari Anziani Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bavencio nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati disponibili in pazienti con insufficienza renale severa non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche. Insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati disponibili in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche. Modo di somministrazione Bavencio è destinato esclusivamente all’infusione endovenosa. Non deve essere somministrato tramite infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso. Bavencio deve essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o soluzione iniettabile di cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45%). Va somministrato nell’arco di 60 minuti tramite infusione endovenosa utilizzando un filtro in linea o un filtro aggiuntivo sterile, apirogeno, a basso legame proteico, da 0,2 micrometri. Per le istruzioni sulla preparazione e la somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazioni correlate all’infusione Nei pazienti in terapia con avelumab sono state segnalate reazioni correlate all’infusione, anche di grado severo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi delle reazioni correlate all’infusione, comprendenti piressia, brividi, vampate, ipotensione, dispnea, respiro sibilante, dorsalgia, dolore addominale e orticaria. In caso di reazioni correlate all’infusione di grado 3 o 4, l’infusione deve essere arrestata e la terapia con avelumab interrotta definitivamente (vedere paragrafo 4.2). In presenza di reazioni correlate all’infusione di grado 1, la velocità dell’infusione in corso va ridotta del 50%. Nei pazienti con reazioni correlate all’infusione di grado 2, l’infusione va temporaneamente sospesa fino alla regressione al grado 1 o alla risoluzione della reazione, quindi ripresa con una velocità ridotta del 50% (vedere paragrafo 4.2). In caso di recidiva di una reazione correlata all’infusione di grado 1 o 2, il paziente può continuare a ricevere avelumab sotto attento monitoraggio, dopo una modifica adeguata della velocità d’infusione e una premedicazione con paracetamolo e un antistaminico (vedere paragrafo 4.2). Negli studi clinici, il 98,6% (433/439) dei pazienti con reazioni correlate all’infusione ha manifestato una prima reazione correlata all’infusione durante le prime 4 infusioni, il 2,7% (12/439) delle quali era di grado ≥3. Nel restante 1,4% (6/439) dei pazienti, le reazioni correlate all’infusione si sono manifestate dopo le prime 4 infusioni ed erano tutte di grado 1 o 2. Reazioni avverse immuno-correlate La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate verificatesi con avelumab è stata reversibile e gestita con la sospensione temporanea o definitiva di avelumab, la somministrazione di corticosteroidi e/o un trattamento di supporto. In caso di sospetta reazione avversa immuno-correlata è necessaria una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, avelumab deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi. Se si utilizzano corticosteroidi per il trattamento di una reazione avversa, devono essere somministrati dosaggi decrescenti per almeno 1 mese dopo il miglioramento. Nei pazienti con reazioni avverse immuno-correlate non controllabili con l’uso di corticosteroidi può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici. Polmonite immuno-correlata In pazienti trattati con avelumab si sono verificati casi di polmonite immuno-correlata. Un caso letale è stato segnalato in pazienti che ricevevano avelumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della polmonite immuno-correlata e le cause diverse dalla polmonite immuno-correlata devono essere escluse. Una polmonite sospetta deve essere confermata radiologicamente. I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Avelumab deve essere sospeso in caso di polmonite immuno-correlata di grado 2 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di polmonite immuno-correlata di grado 3, 4 o recidivante di grado 2 (vedere paragrafo 4.2). Epatite immuno-correlata In pazienti trattati con avelumab si sono verificati casi di epatite immuno-correlata. Due casi letali sono stati segnalati in pazienti che ricevevano avelumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per alterazioni della funzione epatica e sintomi dell’epatite immuno-correlata e le cause diverse dall’epatite immuno-correlata devono essere escluse. I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Avelumab deve essere sospeso in caso di epatite immuno-correlata di grado 2 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di epatite immuno-correlata di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). Colite immuno-correlata In pazienti trattati con avelumab sono stati segnalati casi di colite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della colite immuno-correlata e le cause diverse dalla colite immuno-correlata devono essere escluse. I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Avelumab deve essere sospeso in caso di colite immuno-correlata di grado 2 o 3 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di colite immuno-correlata di grado 4 o recidivante di grado 3 (vedere paragrafo 4.2). Pancreatite immuno-correlata In pazienti trattati con avelumab sono stati segnalati casi di pancreatite immuno-correlata. Due casi letali sono stati segnalati in pazienti che ricevevano avelumab in associazione con axitinib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della pancreatite immuno-correlata. Per i pazienti sintomatici, richiedere una consulenza gastroenterologica ed esami di laboratorio (anche di diagnostica per immagini) per garantire l’adozione tempestiva di misure appropriate. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di pancreatite immuno-correlata (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Avelumab deve essere sospeso in caso di sospetta pancreatite immuno-correlata e interrotto definitivamente in caso di pancreatite immuno-correlata confermata (vedere paragrafo 4.2). Miocardite immuno-correlata In pazienti trattati con avelumab sono stati segnalati casi di miocardite immuno-correlata. Due casi letali sono stati segnalati in pazienti che ricevevano avelumab in associazione con axitinib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della miocardite immuno-correlata. Per i pazienti sintomatici, richiedere una consulenza cardiologica ed esami di laboratorio per garantire l’adozione tempestiva di misure appropriate. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di miocardite immuno-correlata (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Qualora non vi sia un miglioramento entro 24 ore dall’avvio del trattamento con corticosteroidi, deve essere considerata un’ulteriore immunosoppressone (ad es. micofenolato, infliximab, globulina anti-timocitaria). Avelumab deve essere sospeso in caso di sospetta miocardite immuno-correlata e interrotto definitivamente in caso di miocardite immuno-correlata confermata (vedere paragrafo 4.2). Endocrinopatie immuno-correlate In pazienti trattati con avelumab sono stati segnalati disturbi immuno-correlati della tiroide, insufficienza surrenalica immuno-correlata e diabete mellito di tipo 1 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie. Avelumab deve essere sospeso in caso di endocrinopatie di grado 3 o 4 fino alla loro risoluzione (vedere paragrafo 4.2). Disturbi della tiroide (ipotiroidismo/ipertiroidismo) In qualsiasi momento nel corso del trattamento possono manifestarsi disturbi della tiroide (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per alterazioni della funzione tiroidea (all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento, come indicato in base alla valutazione clinica) e segni e sintomi clinici di disturbi della tiroide. L’ipotiroidismo deve essere trattato con una terapia sostitutiva e l’ipertiroidismo con medicinali antitiroidei, secondo necessità. Avelumab deve essere sospeso in caso di disturbi della tiroide di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza surrenalica I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica durante e dopo il trattamento. In caso di insufficienza surrenalica di grado ≥3 vanno somministrati corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone per via endovenosa o equivalente orale), seguiti da un dosaggio decrescente fino a quando non si raggiungano dosi ≤10 mg/die. Avelumab deve essere sospeso in caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). Diabete mellito di tipo 1 Avelumab può indurre diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Per il diabete mellito di tipo 1 deve essere iniziato un trattamento con insulina. Avelumab deve essere sospeso e nei pazienti con iperglicemia di grado ≥3 devono essere somministrati antiiperglicemici. Il trattamento con avelumab deve essere ripreso quando è stato ottenuto il controllo metabolico con la terapia sostitutiva a base di insulina. Nefrite immuno-correlata e disfunzione renale Avelumab può indurre una nefrite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i livelli sierici elevati di creatinina prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di nefrite di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Avelumab deve essere sospeso in caso di nefrite di grado 2 o 3 fino alla risoluzione a un grado ≤ 1 e interrotto definitivamente in presenza di nefrite di grado 4. Altre reazioni avverse immuno-correlate Altre reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti: miosite, ipopituitarismo, uveite e sindrome di Guillain-Barré (vedere paragrafo 4.8). In caso di sospetta reazione avversa immuno-correlata è necessaria una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, avelumab va sospeso e vanno somministrati corticosteroidi. Avelumab va ripreso quando la reazione avversa immuno-correlata regredisce al grado 1 o inferiore dopo la somministrazione di un dosaggio decrescente di corticosteroide. Avelumab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata recidivante di grado 3 e per le reazioni avverse immuno-correlate di grado 4 (vedere paragrafo 4.2). Epatotossicità (in associazione con axitinib) Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib si è verificata epatotossicità con una frequenza maggiore del previsto di aumenti di ALT e AST di grado 3 e 4 rispetto ad avelumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati più frequentemente per variazioni della funzionalità epatica e relativi sintomi rispetto ad avelumab in monoterapia. Avelumab deve essere sospeso in caso di epatotossicità di grado 2 fino alla risoluzione e interrotto definitivamente in caso di epatotossicità di grado 3 o 4. Per eventi di grado ≥ 2 devono essere presi in considerazione i corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Pazienti esclusi dagli studi clinici Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti affetti dalle seguenti malattie: metastasi attive del sistema nervoso centrale; malattia autoimmune attiva o pregressa; altre neoplasie maligne pregresse negli ultimi 5 anni; trapianto d’organo; malattie che richiedono un’immunosoppressione terapeutica o infezione attiva da HIV, o epatite B o C. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

Interazioni

Effetti indesiderati

Avelumab è associato soprattutto a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di esse, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’avvio di una terapia medica idonea o la sospensione di avelumab (vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” in basso). Carcinoma a cellule di Merkel Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di avelumab in monoterapia è stata valutata in 1.738 pazienti con tumori solidi, tra cui il MCC metastatico, trattati negli studi clinici con 10 mg/kg di avelumab ogni 2 settimane. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più comuni con avelumab sono state affaticamento (32,4%), nausea (25,1%), diarrea (18,9%), riduzione dell’appetito (18,4%), stipsi (18,4%), reazioni correlate all'infusione (17,1%), riduzione del peso (16,6%) e vomito (16,2%). Le reazioni avverse più comuni di grado ≥3 sono state anemia (6,0%), dispnea (3,9%) e dolore addominale (3,0%). Le reazioni avverse gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate e reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate in 88 pazienti con MCC metastatico e in 1.650 pazienti in uno studio di fase I su tumori solidi sono riportate nella Tabella 2. In entrambi gli studi, avelumab è stato somministrato a dosi di 10 mg/kg ogni 2 settimane. Le reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con avelumab in monoterapia nello studio clinico EMR100070-003 e reazioni avverse in uno studio di fase I (EMR100070-001) su tumori solidi

Frequenza	Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Anemia
Comune	Linfopenia
Non comune	Trombocitopenia, eosinofilia^§
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica di ipersensibilità, ipersensibilità di tipo I
Patologie endocrine
Comune	Ipotiroidismo*
Non comune	Insufficienza surrenalica, ipertiroidismo, tiroidite, tiroidite autoimmune, insufficienza corticosurrenalica acuta, ipotiroidismo autoimmune, ipopituitarismo*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Riduzione dell’appetito
Non comune	Diabete mellito, diabete mellito di tipo 1
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea, vertigini, neuropatia periferica
Non comune	Sindrome di Guillain-Barré*
Patologie dell’occhio
Non comune	Uveite*
Patologie cardiache
Raro	Miocardite*
Patologie vascolari
Comune	Ipertensione, ipotensione
Non comune	Arrossamento
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Tosse, dispnea
Comune	Polmonite*
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, diarrea, stipsi, vomito, dolore addominale
Comune	Bocca secca
Non comune	Colite, colite autoimmune, enterocolite*, ileo
Raro	Pancreatite*
Patologie epatobiliari
Non comune	Epatite autoimmune, insufficienza epatica acuta, insufficienza epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Rash, prurito, rash maculo-papulare*, secchezza cutanea
Non comune	Rash pruriginoso, eritema, rash generalizzato, psoriasi, rash eritematoso, rash maculare, rash papulare, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, pemfigoide, prurito generalizzato*, eczema, dermatite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Dorsalgia, artralgia
Comune	Mialgia
Non comune	Miosite*
Patologie renali e urinarie
Non comune	Nefrite tubulo-interstiziale*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento, piressia, edema periferico
Comune	Astenia, brividi, malattia simil-influenzale
Non comune	Sindrome da risposta infiammatoria sistemica*
Esami diagnostici
Molto comune	Riduzione di peso
Comune	Aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dell’amilasi, aumento della lipasi, aumento della creatinina ematica
Non comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), aumento della creatina fosfochinasi ematica, aumento delle transaminasi
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto comune	Reazione correlata all’infusione

^* Reazione avversa immuno-correlata in base al giudizio del medico ^§ Reazione osservata solo nello studio EMR100070-003 (Parte B) dopo il cut-off dei dati dell’analisi aggregata; ne è stata pertanto stimata la frequenza Carcinoma a cellule renali Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di avelumab in associazione con axitinib è stata valutata in 489 pazienti con RCC avanzato trattati in due studi clinici con 10 mg/kg di avelumab ogni 2 settimane e axitinib 5 mg per via orale due volte al giorno. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più comuni sono state diarrea (62,8%), ipertensione (49,3%), affaticamento (42,9%), nausea (33,5%), disfonia (32,7%), riduzione dell’appetito (26,0%), ipotiroidismo (25,2%), tosse (23,7%), cefalea (21,3%), dispnea (20,9%) e artralgia (20,9%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate in 489 pazienti con RCC avanzato trattati in due studi clinici con avelumab in associazione con axitinib sono riportate nella Tabella 3. Le reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse in pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib negli studi clinici B9991002 e B9991003

Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
Non comune	Rash pustoloso
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Anemia, trombocitopenia
Non comune	Linfopenia, eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Ipersensibilità
Patologie endocrine
Molto comune	Ipotiroidismo
Comune	Ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, tiroidite
Non comune	Tiroidite autoimmune, ipofisite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Riduzione dell’appetito
Comune	Iperglicemia
Non comune	Diabete mellito, diabete mellito di tipo 1
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea, vertigini
Comune	Neuropatia periferica
Patologie cardiache
Non comune	Miocardite
Patologie vascolari
Molto comune	Ipertensione
Comune	Ipotensione, arrossamento
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Disfonia, tosse, dispnea
Comune	Polmonite
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, nausea, stipsi, vomito, dolore addominale
Comune	Bocca secca, colite
Non comune	Colite autoimmune, pancreatite autoimmune, enterocolite, ileo, pancreatite necrotizzante
Patologie epatobiliari
Comune	Funzione epatica anomala
Non comune	Epatite, epatotossicità, epatite immunomediata, malattia epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Rash, prurito
Comune	Rash pruriginoso, rash maculo-papulare, prurito generalizzato, dermatite acneiforme, eritema, rash maculare, rash papulare, rash eritematoso, dermatite, eczema, rash generalizzato
Non comune	Eruzione da farmaco, eritema multiforme, psoriasi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Artralgia, dorsalgia, mialgia
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale acuta
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento, brividi, astenia, piressia
Comune	Edema periferico, malattia simil-influenzale
Esami diagnostici
Molto comune	Riduzione di peso, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST)
Comune	Aumento della creatinina ematica, aumento dell’amilasi, aumento della lipasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della creatina fosfochinasi ematica, riduzione dell’ormone stimolante la tiroide ematico, aumento delle transaminasi
Non comune	Aumento dei test della funzione epatica
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto comune	Reazione correlata all’infusione

Descrizione di reazioni avverse selezionate I dati delle reazioni avverse immuno-correlate per avelumab in monoterapia si basano su 1.650 pazienti dello studio di fase I EMR100070-001 su tumori solidi e su 88 pazienti dello studio EMR100070-003 e per avelumab in associazione con axitinib si basano su 489 pazienti degli studi B9991002 e B9991003 (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per il trattamento di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Polmonite immuno-correlata Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, l’1,2% (21/1.738) ha manifestato una polmonite immuno-correlata. Tra questi, 1 paziente (0,1%) ha avuto un esito letale, 1 paziente (0,1%) ha presentato una polmonite immuno-correlata di grado 4, e 5 pazienti (0,3%) di grado 3. Il tempo mediano all’esordio della polmonite immuno-correlata è stato di 2,5 mesi (intervallo: da 3 giorni a 11 mesi). La durata mediana è stata di 7 settimane (intervallo: da 4 giorni a oltre 4 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,3% dei pazienti (6/1.738) a causa di una polmonite immuno-correlata. I 21 pazienti con polmonite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 17 (81%) dei 21 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 8 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,3 mesi). La polmonite immuno-correlata si è risolta in 12 (57%) dei 21 pazienti al momento del cut-off dei dati. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, lo 0,6% (3/489) ha manifestato una polmonite immuno-correlata. Tra questi, nessuno ha presentato una polmonite immuno-correlata di grado ≥ 3. Il tempo mediano all’esordio della polmonite immuno-correlata è stato di 3,7 mesi (intervallo: da 2,7 mesi a 8,6 mesi). La durata mediana è stata di 2,6 mesi (intervallo: da 3,3 settimane a oltre 7,9 mesi). La polmonite immuno-correlata non ha portato all’interruzione definitiva di avelumab in nessun paziente. I 3 pazienti con polmonite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 3,3 mesi (intervallo: da 3 settimane a 22,3 mesi). La polmonite immuno-correlata si è risolta in 2 (66,7%) dei 3 pazienti al momento del cut-off dei dati. Epatite immuno-correlata Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, lo 0,9% (16/1.738) ha manifestato un’epatite immuno-correlata. Tra questi, 2 pazienti (0,1%) hanno avuto un esito letale e 11 pazienti (0,6%) hanno presentato un’epatite immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio dell’epatite immuno-correlata è stato di 3,2 mesi (intervallo: da 1 settimana a 15 mesi). La durata mediana è stata di 2,5 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 7,4 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,5% dei pazienti (9/1.738) a causa di un’epatite immuno-correlata. I 16 pazienti con epatite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 15 (94%) dei 16 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 14 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,5 mesi). L’epatite immuno-correlata si è risolta in 9 (56%) dei 16 pazienti al momento del cut-off dei dati. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il 6,3% (31/489) ha manifestato un’epatite immuno-correlata. Tra questi, 18 pazienti (3,7%) hanno presentato un’epatite immuno-correlata di grado 3 e 3 pazienti (0,6%) hanno presentato un’epatite immuno-correlata di grado 4. Il tempo mediano all’esordio dell’epatite immuno-correlata è stato di 2,3 mesi (intervallo: da 2,1 settimane a 14,5 mesi). La durata mediana è stata di 2,1 settimane (intervallo: da 2 giorni a 8,9 mesi). Avelumab è stato interrotto nel 4,7% dei pazienti (23/489) a causa di un’epatite immuno-correlata. I 31 pazienti con epatite immuno-correlata sono stati tutti trattati per l’epatite, inclusi 30 pazienti (96,8%) trattati con corticosteroidi e 1 paziente trattato con un immunosoppressore non steroideo. Ventotto (90,3%) dei 31 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 2,4 settimane (intervallo: da 1 giorno a 10,2 mesi). L’epatite immuno-correlata si è risolta in 27 (87,1%) dei 31 pazienti al momento del cut-off dei dati. Colite immuno-correlata Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, l’1,5% (26/1.738) ha manifestato una colite immuno-correlata. Tra questi, 7 pazienti (0,4%) hanno presentato una colite immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio della colite immuno-correlata è stato di 2,1 mesi (intervallo: da 2 giorni a 11 mesi). La durata mediana è stata di 6 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 14 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,5% dei pazienti (9/1.738) a causa di una colite immuno-correlata. I 26 pazienti con colite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 15 (58%) dei 26 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 19 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,3 mesi). La colite immuno-correlata si è risolta in 18 (70%) dei 26 pazienti al momento del cut-off dei dati. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il 2,7% (13/489) ha presentato una colite immuno-correlata. Tra questi, 9 pazienti (1,8%) hanno presentato una colite immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio della colite immuno-correlata è stato di 5,1 mesi (intervallo: da 2,3 settimane a 14 mesi). La durata mediana è stata di 1,6 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 9 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,4% dei pazienti (2/489) a causa di una colite immuno-correlata. I 13 pazienti con colite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 12 (92,3%) dei 13 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 2,3 settimane (intervallo: da 5 giorni a 4,6 mesi). La colite immuno-correlata si è risolta in 10 (76,9%) dei 13 pazienti al momento del cut-off dei dati. Pancreatite immuno-correlata Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, meno dell’1% (1/4.000) ha manifestato pancreatite immuno-correlata nel quadro di studi clinici su molteplici tipi di tumore, mentre lo 0,6% dei pazienti (3/489) trattati con avelumab in associazione con axitinib ha manifestato pancreatite immuno-correlata, inclusi 2 pazienti (0,4%) con esito letale. Miocardite immuno-correlata Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, meno dell’1% (5/4.000) ha manifestato miocardite immuno-correlata nel quadro di studi clinici su molteplici tipi di tumore, mentre lo 0,6% dei pazienti (3/489) trattati con avelumab in associazione con axitinib ha manifestato miocardite immuno-correlata, inclusi 2 pazienti (0,4%) con esito letale. Endocrinopatie immuno-correlate Disturbi della tiroide Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, il 6% (98/1.738) ha manifestato disturbi della tiroide immuno-correlati, inclusi 90 pazienti (5%) che presentavano ipotiroidismo, 7 (0,4%) che presentavano ipertiroidismo e 4 (0,2%) che presentavano una tiroidite. Tra questi, 3 pazienti (0,2%) hanno presentato disturbi della tiroide immuno-correlati di grado 3. Il tempo mediano all’esordio dei disturbi della tiroide è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 2 settimane a 13 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 1 giorno a oltre 26 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,1% dei pazienti (2/1.738) a causa di disturbi della tiroide immuno-correlati. I disturbi della tiroide si sono risolti in 7 (7%) dei 98 pazienti al momento del cut-off dei dati. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il 24,7% (121/489) ha manifestato disturbi della tiroide immuno-correlati, inclusi 111 pazienti (22,7%) che presentavano ipotiroidismo, 17 (3,5%) che presentavano ipertiroidismo e 7 (1,4%) che presentavano una tiroidite. Tra questi, 2 pazienti (0,4%) hanno presentato disturbi della tiroide immuno-correlati di grado 3.Il tempo mediano all’esordio dei disturbi della tiroide è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 3,6 settimane a 19,3 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 8 giorni a oltre 23,9 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,2% dei pazienti (1/489) a causa di disturbi della tiroide immuno-correlati. I disturbi della tiroide si sono risolti in 15 (12,4%) dei 121 pazienti al momento del cut-off dei dati. Insufficienza surrenalica Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, lo 0,5% (8/1.738) ha manifestato un’insufficienza surrenalica immuno-correlata. Tra questi, 1 paziente (0,1%) ha presentato un’insufficienza surrenalica immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio dell’insufficienza surrenalica immuno-correlata è stato di 2,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 8 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 2 giorni a oltre 6 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,1% dei pazienti (2/1.738) a causa di un’insufficienza surrenalica immuno-correlata. Gli 8 pazienti con insufficienza surrenalica immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 4 (50%) degli 8 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi sistemici a dosi elevate (≥40 mg di prednisone o equivalente), seguite da un dosaggio decrescente per un tempo mediano di 1 giorno (intervallo: da 1 giorno a 24 giorni). L’insufficienza surrenalica si è risolta in 1 paziente con il trattamento con corticoidi al momento del cut-off dei dati. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, l’1,8% (9/489) ha manifestato un’insufficienza surrenalica immuno-correlata. Tra questi, 2 pazienti (0,4%) hanno presentato un’insufficienza surrenalica immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio dell’insufficienza surrenalica immuno-correlata è stato di 5,5 mesi (intervallo: da 3,6 settimane a 8,7 mesi). La durata mediana è stata di 2,8 mesi (intervallo: da 3 giorni a oltre 15,5 mesi). L’insufficienza surrenalica immuno-correlata non ha portato all’interruzione definitiva di avelumab in nessun paziente. Otto pazienti (88,9%) con insufficienza surrenalica immuno-correlata sono stati trattati con corticosteroidi e 2 (25%) degli 8 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate (≥ 40 mg di prednisone o equivalente) per un tempo mediano di 8 giorni (intervallo: da 5 giorni a 11 giorni). L’insufficienza surrenalica si è risolta in 4 (44,4%) dei 9 pazienti al momento del cut-off dei dati. Diabete mellito di tipo 1 Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, il diabete mellito di tipo 1 senza eziologia alternativa si è manifestato nello 0,1% dei pazienti (2/1.738) con due reazioni di grado 3 che hanno portato all’interruzione definitiva di avelumab. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il diabete mellito di tipo 1 senza eziologia alternativa si è manifestato nell’1,0% dei pazienti (5/489). Tra questi, 1 paziente (0,2%) ha presentato diabete mellito di tipo 1 di grado 3. Il tempo mediano all’esordio del diabete mellito di tipo 1 è stato di 1,9 mesi (intervallo: da 1,1 mesi a 7,3 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,2% dei pazienti (1/489) a causa di un diabete mellito di tipo 1. I 5 pazienti con diabete mellito di tipo 1 sono stati tutti trattati con insulina. Il diabete mellito di tipo 1 non si è risolto in nessuno dei pazienti al momento del cut-off dei dati. Nefrite immuno-correlata e disfunzione renale Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, una nefrite immuno-correlata si è manifestata nello 0,1% dei pazienti (1/1.738) trattati con avelumab e ha portato all’interruzione definitiva di avelumab. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, una nefrite immuno-correlata si è manifestata nello 0,4% dei pazienti (2/489). Tra questi, 2 pazienti (0,4%) hanno presentato una nefrite immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio della nefrite immuno-correlata è stato di 1,2 mesi (intervallo: da 2,9 settimane a 1,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,3 settimane (intervallo: da oltre 4 giorni a 1,3 settimane). La nefrite immuno-correlata non ha portato all'interruzione definitiva di avelumab in nessun paziente. I 2 pazienti con nefrite immuno-correlata sono entrambi stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 1,1 settimane (intervallo: da 3 giorni a 1,9 settimane). La nefrite immuno-correlata si è risolta in 1 (50%) dei 2 pazienti al momento del cut-off dei dati. Epatotossicità (in associazione con axitinib) Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, sono stati segnalati aumenti di ALT di grado 3 e 4 e aumenti di AST rispettivamente nel 9% e nel 7% dei pazienti. Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (gradi 2-4, n=82), la ALT è regredita al grado 0-1 nel 92% dei casi. Dei 73 pazienti ritrattati con avelumab (59%) o axitinib (85%) in monoterapia o con entrambi (55%), il 66% non ha ripresentato livelli di ALT ≥ 3 volte il LSN. Immunogenicità Dei 1.738 pazienti trattati con avelumab 10 mg/kg tramite infusione endovenosa ogni 2 settimane, 1.627 erano valutabili per gli anticorpi antifarmaco (anti-drug antibodies, ADA) emergenti in seguito al trattamento e 96 (5,9%) sono risultati positivi. Per i pazienti positivi ad ADA può esserci un aumento del rischio per le reazioni correlate all’infusione (circa il 40% e il 25% per i pazienti ADA sempre positivi e per i pazienti ADA mai positivi, rispettivamente). Sulla base dei dati disponibili e della bassa incidenza di immunogenicità, l’impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sull'efficacia e sulla sicurezza è incerto mentre l’impatto sugli anticorpi neutralizzanti non è noto. Dei 480 pazienti con almeno un risultato ADA valido a qualsiasi intervallo temporale, trattati con avelumab 10 mg/kg tramite infusione endovenosa ogni 2 settimane in associazione con axitinib 5 mg due volte al giorno, 453 erano valutabili per gli ADA emergenti in seguito al trattamento e 66 (14,6%) sono risultati positivi. Nella popolazione RCC è stato utilizzato un nuovo metodo ADA con maggiore sensibilità e tolleranza al farmaco. Complessivamente, a seguito dello sviluppo di anticorpi anti-avelumab, non vi è stata alcuna evidenza di alterazione del profilo farmacocinetico, aumentata incidenza di reazioni all’infusione o effetti sull’efficacia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante la somministrazione di avelumab e devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con avelumab e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose di avelumab. Gravidanza I dati relativi all’uso di avelumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Con avelumab non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione sugli animali. Tuttavia, in modelli murini di gravidanza, il blocco della trasmissione dei segnali tramite PD-L1 ha determinato la perdita della tolleranza al feto e un aumento delle perdite fetali (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano che esiste un rischio potenziale, basato sul meccanismo d’azione, che la somministrazione di avelumab durante la gravidanza possa arrecare danni al feto, compreso un aumento della percentuale di aborti o nati morti. Le immunoglobuline IgG1 umane attraversano la barriera placentare. Pertanto, avelumab può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. L’uso di avelumab non è raccomandato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con avelumab. Allattamento Non è noto se avelumab sia escreto nel latte materno. Poiché gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Le donne che allattano devono essere avvisate di non allattare durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose, a causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi nei bambini allattati con latte materno. Fertilità L’effetto di avelumab sulla fertilità maschile e femminile non è noto. Benché non siano stati condotti studi per valutare l’effetto di avelumab sulla fertilità, nella scimmia non sono stati osservati effetti evidenti sugli organi riproduttivi femminili negli studi di tossicità a dosi ripetute della durata di 1 mese e 3 mesi (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.