| ATC: L01XX35 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: CAPSULE RIGIDE |
Presenza Lattosio:
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Anagrelide Accord è indicato per la riduzione della conta piastrinica elevata nei pazienti con trombocitemia essenziale (TE) a rischio, i quali mostrano intolleranza nei riguardi della loro attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata non possa essere ridotta a un livello accettabile con l’attuale terapia. Paziente a rischio Per paziente con trombocitemia essenziale a rischio si intende un paziente che presenti una o più delle caratteristiche riportate di seguito: • età > 60 anni, oppure • conta piastrinica > 1.000 x 109/l, oppure • storia di eventi tromboemorragici.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Sono stati effettuati limitati studi farmacocinetici e/o farmacodinamici sulle possibili interazioni fra anagrelide e altri medicinali. Effetti di altri principi attivi su anagrelide • Studi di interazioni in vivo negli esseri umani hanno dimostrato che digossina e warfarin non influenzano le proprietà farmacocinetiche di anagrelide. Inibitori del CYP1A2 • Anagrelide è metabolizzata principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2. È noto che il CYP1A2 viene inibito da numerosi medicinali, tra cui anche fluvoxamina ed enoxacina, e teoricamente questi farmaci potrebbero avere effetti negativi sulla clearance di anagrelide. Induttori del CYP1A2 • Gli induttori del CYP1A2 (come omeprazolo) potrebbero ridurre l’esposizione ad anagrelide, aumentando il principale metabolita attivo. Le conseguenze sul profilo di sicurezza e di efficacia non sono state stabilite. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico e biologico nei pazienti che assumono in concomitanza induttori del CYP1A2. Se necessario, potrebbe essere effettuato un aggiustamento della dose di anagrelide. Effetti di anagrelide su altri principi attivi • Anagrelide dimostra una scarsa attività inibitoria nei riguardi del CYP1A2 e ciò potrebbe rappresentare un rischio teorico di interazione con altri medicinali somministrati in concomitanza che condividono il medesimo meccanismo di clearance, per es. la teofillina. • Anagrelide è un inibitore della PDE III. È possibile che gli effetti di medicinali con proprietà simili, ad esempio gli inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo, possa venire esacerbato da anagrelide. • Gli studi in vivo sulle interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che anagrelide non influenza le proprietà farmacocinetiche di digossina e warfarin. • Alle dosi consigliate per l’uso nel trattamento della trombocitemia essenziale, anagrelide potrebbe potenziare gli effetti di altri medicinali che inibiscono o modificano la funzione delle piastrine, ad esempio l’acido acetilsalicilico. • Uno studio clinico sulle interazioni, condotto in soggetti sani, ha evidenziato che la somministrazione concomitante di dosi ripetute di anagrelide 1 mg una volta al giorno e acido acetilsalicilico 75 mg una volta al giorno può potenziare gli effetti di antiaggregazione piastrinica di ciascun principio attivo, rispetto alla somministrazione di acido acetilsalicilico da solo. In alcuni pazienti con TE, trattati in concomitanza con acido acetilsalicilico e anagrelide, si sono verificate emorragie maggiori. Pertanto, prima di iniziare il trattamento occorre valutare i potenziali rischi dell’uso concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico, in particolare nei pazienti con profilo di rischio elevato per emorragia. • Anagrelide potrebbe causare disturbi intestinali in alcuni pazienti e compromettere l’assorbimento dei contraccettivi ormonali orali. Interazioni alimentari • L’assunzione di alimenti ritarda l’assorbimento di anagrelide, ma non altera in modo significativo l’esposizione sistemica. • Gli effetti del cibo sulla biodisponibilità non sono considerati clinicamente rilevanti per l’uso di anagrelide. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ciascuna capsula rigida contiene 0,5 mg di anagrelide (come anagrelide cloridrato monoidrato). Eccipiente(i) con effetti noti Ciascuna capsula rigida contiene lattosio monoidrato (28,0 mg) e lattosio (32,9 mg). Ciascuna capsula rigida contiene 1 mg di anagrelide (come anagrelide cloridrato monoidrato). Eccipiente(i) con effetti noti Ciascuna capsula rigida contiene lattosio monoidrato (56,1 mg) e lattosio (65,8 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità ad anagrelide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Pazienti con danno renale moderato o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min).
Posologia
Il trattamento con anagrelide deve essere istituito da un medico esperto nel controllo della trombocitemia essenziale. Posologia La dose iniziale di anagrelide raccomandata è di 1 mg/die, da somministrare per via orale in due dosi separate (0,5 mg/dose). Mantenere costante la dose iniziale per almeno una settimana. Dopo una settimana è possibile titolare la dose, caso per caso, per ottenere la dose minima efficace necessaria per ridurre e/o mantenere la conta piastrinica al di sotto di 600 x 109/l, e se possibile a un livello fra 150 x 109/l e 400 x 109/l. Non aumentare la dose di oltre 0,5 mg/die nell’arco della stessa settimana; la dose singola massima consigliata non deve superare 2,5 mg (vedere paragrafo 4.9). Durante lo sviluppo clinico si sono utilizzate dosi pari a 10 mg/die. Controllare regolarmente gli effetti del trattamento con anagrelide (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale è > 1 mg/die, procedere a conteggi delle piastrine ogni due giorni nella prima settimana di trattamento e almeno una volta alla settimana in seguito, fino a giungere a una dose stabile di mantenimento. Tipicamente si osserverà un calo della conta piastrinica entro 14-21 giorni dall’avvio del trattamento e nella maggior parte dei pazienti sarà possibile osservare una risposta terapeutica adeguata e stabile con l’assunzione di 1-3 mg/die (per maggiori dettagli circa gli effetti clinici, vedere paragrafo 5.1). Anziani Le differenze di farmacocinetica osservate tra pazienti anziani e pazienti giovani con TE (vedere paragrafo 5.2) non giustificano l’uso di un diverso regime di trattamento iniziale o di una diversa fase di titolazione della dose per raggiungere un regime di anagrelide ottimizzato per il singolo paziente. Nella fase di sviluppo clinico circa il 50% dei pazienti trattati con anagrelide era di età superiore a 60 anni e non è stato necessario modificare specificatamente la dose in base all’età in questi pazienti. Tuttavia, come previsto i pazienti in questa fascia di età presentavano un’incidenza doppia di eventi avversi seri (principalmente di natura cardiaca). Danno renale I dati farmacocinetici per questa popolazione di pazienti sono limitati. Prima di avviare il trattamento occorre valutare i rischi potenziali e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con danno della funzione renale (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica I dati farmacocinetici per questa popolazione di pazienti sono limitati. Tuttavia, il metabolismo epatico rappresenta la principale via di eliminazione per anagrelide, pertanto è prevedibile che la funzione epatica possa influenzare questo processo. Si consiglia pertanto di non trattare con anagrelide pazienti con compromissione epatica moderata o severa. Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione epatica lievemente compromessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di anagrelide nei bambini non sono state stabilite. L’esperienza nei bambini e negli adolescenti è molto limitata; in questo gruppo di pazienti anagrelide deve essere usato con cautela. In assenza di linee guida pediatriche specifiche, i criteri diagnostici dell’OMS per la diagnosi di TE negli adulti sono considerati pertinenti per la popolazione pediatrica. Le linee guida diagnostiche per la trombocitemia essenziale devono essere seguite accuratamente e la diagnosi deve essere rivalutata periodicamente in caso di incertezza, cercando di distinguerla dalla trombocitosi ereditaria o secondaria, eventualmente tramite un’analisi genetica e una biopsia del midollo osseo. Tipicamente la possibilità di una terapia citoriduttiva è considerata nei pazienti pediatrici ad alto rischio. Il trattamento con anagrelide deve essere iniziato solo quando il paziente mostra segni di progressione della malattia o in caso di trombosi. Una volta iniziata la terapia, i benefici e i rischi del trattamento con anagrelide devono essere monitorati regolarmente e deve essere valutata periodicamente la necessità di proseguire il trattamento in corso. I livelli piastrinici target vengono stabiliti dal medico curante su base individuale per il singolo paziente. Nei pazienti pediatrici che non evidenziano una risposta soddisfacente al trattamento dopo circa 3 mesi si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere. Non frantumare o diluire il contenuto in un liquido.
Avvertenze e precauzioni
Compromissione epatica Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa. Il trattamento non è raccomandato in pazienti con transaminasi elevate (> 5 volte il limite superiore della norma) (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Danno renale Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Monitoraggio La terapia richiede un’attenta supervisione clinica del paziente, inclusi esami con emocromo completo (emoglobina, conta leucocitaria e piastrinica), valutazione della funzionalità epatica (ALT e AST), della funzionalità renale (creatinina e azotemia) e degli elettroliti (potassio, magnesio e calcio). Piastrine Si assisterà a un aumento della conta piastrinica entro 4 giorni dalla sospensione del trattamento con anagrelide. Le piastrine torneranno ai livelli pre-trattamento nel giro di 10-14 giorni, con possibile rialzo al di sopra dei valori al basale. Pertanto, le piastrine devono essere monitorate frequentemente. Cardiovascolari Sono stati segnalati eventi avversi cardiovascolari gravi, inclusi casi di torsione di punta, tachicardia ventricolare, cardiomiopatia, cardiomegalia e insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.8). Anagrelide deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio noti per prolungamento dell’intervallo QT, come sindrome congenita del QT lungo, anamnesi positiva per prolungamento acquisito del QTc, assunzione di medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc e ipokaliemia. Occorre usare cautela anche nelle popolazioni che possono avere una concentrazione plasmatica massima (Cmax) più elevata di anagrelide o del suo metabolita attivo, 3-idrossi-anagrelide, ad es. in caso di compromissione epatica o uso di inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.5). È consigliabile un attento monitoraggio per rilevare un eventuale effetto sull’intervallo QTc. Per tutti i pazienti si raccomanda un esame cardiovascolare pre-trattamento, comprendente un ECG basale ed ecocardiogramma, prima di iniziare la terapia con anagrelide. Si devono monitorare regolarmente tutti i pazienti nel corso del trattamento (ad es. con ECG o ecocardiogramma), per rilevare eventuali effetti cardiovascolari che potrebbero richiedere ulteriori esami e indagini cardiovascolari. L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di anagrelide e monitorate periodicamente durante la terapia. Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III AMP ciclica, e per via degli effetti inotropi e cronotropi positivi deve essere utilizzata con cautela nei pazienti di qualsiasi età con cardiopatia accertata o sospetta. Inoltre, eventi avversi cardiovascolari gravi si sono verificati anche in pazienti senza sospetta cardiopatia e con esito di esami cardiovascolari, effettuati precedente al trattamento, nella norma. Anagrelide deve essere utilizzata solo se i potenziali benefici della terapia superano i possibili rischi. Ipertensione polmonare Casi di ipertensione polmonare sono stati segnalati in pazienti trattati con anagrelide. I pazienti devono essere valutati per rilevare segni e sintomi di una malattia cardiopolmonare di base prima di iniziare e durante la terapia con anagrelide. Popolazione pediatrica Si dispone di dati molto limitati sull’utilizzo di anagrelide nella popolazione pediatrica, pertanto deve essere utilizzata con cautela in questo particolare gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). Come per la popolazione adulta, prima di iniziare il trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento devono essere eseguiti un emocromo completo e la valutazione della funzionalità cardiaca, epatica e renale. La malattia può progredire in mielofibrosi o leucemia mieloide acuta (LMA). Sebbene non si conosca il tasso di tale progressione, i bambini hanno un decorso della malattia più lungo e possono quindi avere un maggiore rischio di trasformazione maligna rispetto agli adulti. I bambini devono essere regolarmente monitorati per rilevare una progressione della malattia, secondo la pratica clinica standard, ad esempio tramite esame fisico, valutazione dei marcatori di malattia e biopsia del midollo osseo. Qualsiasi anomalia deve essere valutata prontamente e devono essere adottate le misure opportune, che possono comprendere una riduzione della dose, la sospensione o l’interruzione del trattamento. Interazioni cliniche di rilievo Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III AMP ciclica (PDE III). L’utilizzo concomitante di anagrelide e altri inibitori PDE III, come milrinone, amrinone, enoximone, olprinone e cilostazolo non è raccomandato. L’utilizzo concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico è stato associato a eventi emorragici maggiori (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Anagrelide Accord contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Sono stati effettuati limitati studi farmacocinetici e/o farmacodinamici sulle possibili interazioni fra anagrelide e altri medicinali. Effetti di altri principi attivi su anagrelide • Studi di interazioni in vivo negli esseri umani hanno dimostrato che digossina e warfarin non influenzano le proprietà farmacocinetiche di anagrelide. Inibitori del CYP1A2 • Anagrelide è metabolizzata principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2. È noto che il CYP1A2 viene inibito da numerosi medicinali, tra cui anche fluvoxamina ed enoxacina, e teoricamente questi farmaci potrebbero avere effetti negativi sulla clearance di anagrelide. Induttori del CYP1A2 • Gli induttori del CYP1A2 (come omeprazolo) potrebbero ridurre l’esposizione ad anagrelide, aumentando il principale metabolita attivo. Le conseguenze sul profilo di sicurezza e di efficacia non sono state stabilite. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico e biologico nei pazienti che assumono in concomitanza induttori del CYP1A2. Se necessario, potrebbe essere effettuato un aggiustamento della dose di anagrelide. Effetti di anagrelide su altri principi attivi • Anagrelide dimostra una scarsa attività inibitoria nei riguardi del CYP1A2 e ciò potrebbe rappresentare un rischio teorico di interazione con altri medicinali somministrati in concomitanza che condividono il medesimo meccanismo di clearance, per es. la teofillina. • Anagrelide è un inibitore della PDE III. È possibile che gli effetti di medicinali con proprietà simili, ad esempio gli inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo, possa venire esacerbato da anagrelide. • Gli studi in vivo sulle interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che anagrelide non influenza le proprietà farmacocinetiche di digossina e warfarin. • Alle dosi consigliate per l’uso nel trattamento della trombocitemia essenziale, anagrelide potrebbe potenziare gli effetti di altri medicinali che inibiscono o modificano la funzione delle piastrine, ad esempio l’acido acetilsalicilico. • Uno studio clinico sulle interazioni, condotto in soggetti sani, ha evidenziato che la somministrazione concomitante di dosi ripetute di anagrelide 1 mg una volta al giorno e acido acetilsalicilico 75 mg una volta al giorno può potenziare gli effetti di antiaggregazione piastrinica di ciascun principio attivo, rispetto alla somministrazione di acido acetilsalicilico da solo. In alcuni pazienti con TE, trattati in concomitanza con acido acetilsalicilico e anagrelide, si sono verificate emorragie maggiori. Pertanto, prima di iniziare il trattamento occorre valutare i potenziali rischi dell’uso concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico, in particolare nei pazienti con profilo di rischio elevato per emorragia. • Anagrelide potrebbe causare disturbi intestinali in alcuni pazienti e compromettere l’assorbimento dei contraccettivi ormonali orali. Interazioni alimentari • L’assunzione di alimenti ritarda l’assorbimento di anagrelide, ma non altera in modo significativo l’esposizione sistemica. • Gli effetti del cibo sulla biodisponibilità non sono considerati clinicamente rilevanti per l’uso di anagrelide. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza Si è esaminata la sicurezza di anagrelide in 4 studi clinici in aperto. In 3 di questi studi è stata valutata la sicurezza in 942 pazienti che assumevano una dose media di anagrelide pari a circa 2 mg/die. Nell’ambito di questi studi, 22 pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 4 anni. Nello studio successivo, è stata valutata la sicurezza su 3.660 pazienti che ricevevano una dose media di circa 2 mg/die di anagrelide. In questo particolare studio, 34 dei pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 5 anni. Le reazioni avverse associate con anagrelide e riportate con maggiore frequenza sono state cefalea verificatesi in circa il 14% dei pazienti, palpitazioni in circa il 9%, ritenzione di liquidi e nausea entrambe nel 6% circa dei pazienti e diarrea nel 5%. Queste reazioni avverse al farmaco sono prevedibili sulla base della farmacologia di anagrelide (inibizione della PDE III). La titolazione graduale della dose può aiutare a ridurre questi effetti (vedere paragrafo 4.2). Elenco tabulato delle reazioni avverse Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse derivate da studi clinici, studi di sicurezza post-autorizzativi e segnalazioni spontanee. Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi, sono elencate sotto i seguenti titoli: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Frequenza delle reazioni avverse | ||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non nota | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Pancitopenia, Trombocitopenia, Emorragia, Ecchimosi | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ritenzione di liquidi | Edema, Perdita di peso | Aumento di peso | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiri | Depressione, Amnesia, Stato confusionale, Insonnia, Parestesia, Ipoestesia, Nervosismo, Bocca secca | Emicrania, Disartria, Sonnolenza, Anormalità della coordinazione | |
| Patologie dell’occhio | Diplopia, Anormalità visive | ||||
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | Tinnito | ||||
| Patologie cardiache | Tachicardia, Palpitazioni | Tachicardia ventricolare, Insufficienza cardiaca congestizia, Fibrillazione atriale, Tachicardia sopraventricolare, Aritmia, Ipertensione, Sincope | Infarto Miocardico, Cardiomiopatia, Cardiomegalia, Versamento Pericardico, Angina pectoris, Ipotensione Posturale, Vasodilatazione | Torsione di punta | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Ipertensione Polmonare, Polmonite, Versamento pleurico, Dispnea, Epistassi | Infiltrati polmonari | Pneumopatia interstiziale incluse polmonite e alveolite allergica | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, Vomito, Dolori addominali, Nausea, Flatulenza | Emorragia Gastrointestinale, Pancreatite, Anoressia, Dispepsia, Stipsi, Disturbi gastrointestinali | Colite, Gastrite, Sanguinamento gengivale | ||
| Patologie epatobiliari | Aumento dei livelli degli enzimi epatici | Epatite | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzioni cutanee | Alopecia, Prurito, Depigmentazione cutanea | Cute secca | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia, Mialgia, Dolore lombare | ||||
| Patologie renali e urinarie | Impotenza | Danno renale, Nicturia | Nefrite tubulo-interstiziale | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Fatica | Dolore toracico, Febbre, Brividi, Malessere, Debolezza | Sindrome simil-influenzale, Dolore, Astenia | ||
| Esami diagnostici | Aumento della creatinina ematica | ||||
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con anagrelide. Gravidanza Non si dispone di dati adeguati relativi all’uso di anagrelide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseri umani è sconosciuto. Pertanto, anagrelide non è raccomandato durante la gravidanza. Se anagrelide viene utilizzata durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre usa il medicinale, la si deve informare del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se anagrelide/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di anagrelide/metaboliti nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con anagrelide. Fertilità Nell’uomo non sono disponibili dati relativi all’effetto di anagrelide sulla fertilità. Nei maschi di ratto, anagrelide non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive. Nelle femmine di ratto, l’uso di dosi di anagrelide superiori all’intervallo terapeutico ha provocato alterazioni dell’impianto (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.