| ATC: J05AE03 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Ritonavir è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di pazienti affetti da HIV-1 (adulti e bambini di età pari o superiore ai 2 anni).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Uso di Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6. La co-somministrazione di Ritonavir Accord e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro medicinale, con potenziale incremento o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore. L’effetto inibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della P-gp può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata ’Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretrovirali’). Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e può determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico. Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di prodotti di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinale da parte dell’erba di S. Giovanni. Pertanto preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interrompere l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3). I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati dalla somministrazione concomitante di particolari medicinali (per esempio delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle tabelle sulle interazioni farmacologiche, a seguire. Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir. L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti. Interazioni con altri medicinali - Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi
| Medicinale co-somministrato | Dose di medicinale co-somministrato (mg) | Dose di ritonavir (mg) | Medicinale valutato | AUC | Cmin |
| Amprenavir | 600 q12h | 100 q12h | Amprenavir² | ↑ 64% | ↑ 5 volte |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di 600 mg di amprenavir due volte al giorno assunto in associazione ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Ritonavir soluzione orale non deve essere cosomministrato con amprenavir soluzione orale nei bambini a causa del rischio di tossicità dovuto agli eccipienti presenti nelle due formulazioni. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase. | |||||
| Atazanavir | 300 q24h | 100 q24h | Atazanavir Atazanavir¹ | ↑ 86% ↑ 2 volte | ↑ 11 volte ↑ 3-7 volte |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Reyataz. | |||||
| Darunavir | 600, singola | 100 q12h | Darunavir | ↑ 14 volte | |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A. Darunavir deve essere somministrato con ritonavir per assicurare il suo effetto terapeutico. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in associazione a darunavir. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Prezista. | |||||
| Fosamprenavir | 700 q12h | 100 q12h | Amprenavir | ↑2,4 volte | ↑ 11 volte |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico. I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir. | |||||
| Indinavir | 800 q12h | 100 q12h | Indinavir³ | ↑ 178% | ND |
| Ritonavir | ↑ 72% | ND | |||
| 400 q12h | 400 q12h | Indinavir³ | ↔; | ↑ 4 volte | |
| Ritonavir | ↔; | ↔; | |||
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa combinazione di medicinali, in relazione all’efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir. Nei casi in cui si cosomministrino ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre prestare molta cautela poichè il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare. | |||||
| Nelfinavir | 1.250 q12h | 100 q12h | Nelfinavir | ↑ 20 a 39% | ND |
| 750, singola | 500 q12h | Nelfinavir Ritonavir | ↑ 152% ↔; | ND ↔; | |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione di medicinali, in relazione ad efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir. | |||||
| Saquinavir | 1.000q12h | 100 q12h | Saquinavir4 Ritonavir | ↑15 volte ↔; | ↑5 volte ↔; |
| 400 q12h | 400 q12h | Saquinavir4 Ritonavir | ↑17volte ↔; | ND ↔; | |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di saquinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Saquinavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir. Una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno assunta insieme a saquinavir 1.000 mg due volte al giorno fornisce un’esposizione sistemica a saquinavir per 24 ore simile o superiore alle esposizioni raggiunte somministrando 1.200 mg di saquinavir tre volte al giorno senza ritonavir. In uno studio clinico eseguito su volontari sani, effettuato allo scopo di studiare l’interazione della rifampicina 600 mg al giorno e saquinavir 1.000 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno, dopo un periodo di 1-5 giorni di cosomministrazione, è stata osservata tossicità epatocellulare grave, con incremento delle transaminasi fino a 20 volte il limite più elevato di normalità. A causa del rischio di epatotossicità grave, saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Invirase o Fortovase. | |||||
| Tipranavir | 500 q12h | 200 q12h | Tipranavir | ↑11 volte | ↑29 volte |
| Ritonavir | ↓40% | ND | |||
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir in seguito all’inibizione del CYP3A. Tipranavir deve essere co-somministrato con ritonavir assunto a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poichè possono alterare l’efficacia di tale associazione. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Aptivus. | |||||
| ND: Non determinate. 1. In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 2. In base ad un confronto con una dose pari a 1.200 mg di amprenavir due volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 3. In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 4. In base ad un confronto con una dose pari a 600 mg di saquinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. | |||||
| Interazioni con altri medicinali - Ritonavir associato ad agenti antiretrovirali diversi dagli Inibitori della Proteasi | |||||
| Didanosina | 200 q12h | 600 q12h 2 h dopo | Didanosina | ↓13% | ↔; |
| Poichè si raccomanda di assumere ritonavir insieme ai pasti e, invece, didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, l’assunzione di questi due medicinali deve essere effettuata rispettando un intervallo di 2,5 ore tra una somministrazione e l’altra. Non è necessario modificarne la posologia. | |||||
| Delavirdina | 400 q8h | 600 q12h | Delavirdina¹ | ↔; | ↔; |
| Ritonavir | ↑50% | ↑75% | |||
| In base al confronto con dati storici, la farmacocinetica di delavirdina non sembra essere influenzata da ritonavir. Nel caso in cui ritonavir venga usato in associazione a delavirdina, si potrebbe prendere in considerazione una riduzione del dosaggio di ritonavir. | |||||
| Efavirenz | 600 q24h | 500 q12h | Efavirenz | ↑21% | |
| Ritonavir | ↑17% | ||||
| Nei casi in cui efavirenz viene somministrato in associazione a ritonavir a dosaggio pieno da antiretrovirale, si è osservata una frequenza aumentata di comparsa delle reazioni avverse (quali capogiri, nausea, parestesia) e delle anomalie di laboratorio (incremento degli enzimi epatici). | |||||
| Maraviroc | 100 q12h | 100 q12h | Maraviroc | ↑161% | ↑28% |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’inibizione del CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare a riferimento al RCP di Celsentri. | |||||
| Nevirapina | 200 q12h | 600 q12h | Nevirapina | ↔; | ↔; |
| Ritonavir | ↔; | ↔; | |||
| La somministrazione combinata di ritonavir e nevirapina non determina alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di nevirapina nè di ritonavir. | |||||
| Raltegravir | Raltegravir | ↓16% | ↓1% | ||
| La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir porta ad una minore riduzione dei livelli di raltegravir | |||||
| Zidovudina | 200 q8h | 300 q6h | Zidovudina | ↓25% | ND |
| Ritonavir può indurre la glicuronidazione di zidovudina, il che determina una lieve diminuzione dei livelli di zidovudina. Non sembrano necessari aggiustamenti della dose. | |||||
| ND: Non determinato 1. In base al confronto con un gruppo parallelo. | |||||
| Effetti del ritonavir sui medicinali non-antiretrovirali co-somministrati | |||||
| Antagonisti alfa1-adrenorecettori | |||||
| Alfuzosina | È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Derivati dell’amfetamina | |||||
| Amfetamina | È probabile che ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6; come conseguenza è atteso un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come antiretrovirale (vedere il paragrafo 4.4). | ||||
| Analgesici | |||||
| Buprenorfina Norbuprenorfina Metaboliti glucuronidi | 16 q24h | 100 q12h | ↑57% ↑33% ↔; | ↑77% ↑108% ↔; | |
| L’incremento nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppiacei. L’aggiustamento della dose di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme. Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio. | |||||
| Petidina, piroxicam, propoxifene | È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di petidina, piroxicam, e propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Fentanil | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come conseguenza di tale interazione ci si attendono incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse (inclusa la depressione respiratoria) qualora fentanil venga cosomministrato con ritonavir. | ||||
| Metadone¹ | 5, singola dose | 500 q12h | ↓36% | ↓38% | |
| Può essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale a causa dell’induzione della glicuronidazione. Deve essere considerato un eventuale aggiustamento della dose in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone. | |||||
| Morfina | I livelli di morfina - se co-somministrata con ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale - possono ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione. | ||||
| Antianginosi | |||||
| Ranolazina | A causa dell’inizbizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare . La concomitante somministrazione di ranolazina  è controindicata (vedere paragrafo 4.3) | ||||
| Antiaritmici | |||||
| Amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina | È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, encainide, flecainide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Digossina | 0,5 dose singola EV | 300 q12h, 3 giorni | ↑86% | ND | |
| 0,4 dose orale singola | 200 q12h, 13 giorni | ↑22% | ↔; | ||
| Tale interazione puo essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale. I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Antiasmatico | |||||
| Teofillina¹ | 3 mg/kg q8h | 500 q12h | ↓43% | ↓32% | |
| Può essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2. | |||||
| Agenti antitumorali | |||||
| Afatinib | 20 mg, dose singola | 200 q12h/1h prima | ↑ 48% | ↑ 39% | |
| 40 mg, dose singola | 200 q12h/co-somministrata | ↑ 19% | ↑ 4% | ||
| 40 mg, dose singola | 200 q12h/6h dopo | ↑ 11% | ↑ 5% | ||
| Ceritinib | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. Si deve prestare estrema cautela quando ceritinib viene somministrato con Ritonavir Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull'aggiustamento del dosaggio. Controllare l'insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib. | ||||
| Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina | Quando co-somministrati con ritonavir le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare, determinando un potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse. | ||||
| Venetoclax | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte diritonavir, generando un aumento del rischio della sindrome da lisi tumorale alla dose iniziale e durante la fase di titolazione (vedere paragrafo 4.3 e consultare il RCP di venetoclax). Per i pazienti che hanno completato la fase di titolazione e assumono una dose costante giornaliero di venetoclax, la dose di venetoclax deve essere ridotta almeno del 75% quando usato con forti inibitori del CYP3A ( consultare il RCP di venetoclax per le istruzioni sul dosaggio) | ||||
| Anticoagulanti | |||||
| Rivaroxaban | 10, singola dose | 600 q12h | ↑153% | ↑55% | |
| L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta all’aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici del rivaroxaban che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Di conseguenza, l’utilizzo di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban. | |||||
| Vorapaxar | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La co-somministrazione di vorapaxar con Ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di vorapaxar). | ||||
| Warfarin S-Warfarin | 5, singola dose | 400 q12h | ↑9% | ↓9% | |
| R-Warfarin | ↓33% | ↔; | |||
| L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir. La diminuzione dei livelli del R-warfarin può determinare una riduzione degli effetti anticoagulati. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione. | |||||
| Anticonvulsivanti | |||||
| Carbamazepina | Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui la carbamazepina venga co-somministrata con ritonavir. | ||||
| Divalproex, lamotrigina, fenitoina | Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi medicinali qualora siano cosomministrati con ritonavir. Fenitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir. | ||||
| Antidepressivi | |||||
| Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina | Ritonavir usato come agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche della desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi di questi medicinali qualora vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4). | ||||
| Desipramina | 100, dose orale singola | 500 q12h | ↑145% | ↑22% | |
| L’AUC e la Cmax del 2-idrossimetabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente. Si raccomanda di effettuare una riduzione del dosaggio di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavir usato come agente antiretrovirale. | |||||
| Trazodone | 50, dose singola | 200 q12h | ↑2,4 volte | ↑34% | |
| Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate a trazodone. Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due medicinali deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone al dosaggio più basso, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità. | |||||
| Trattamenti anti-gotta | |||||
| Colchicina | Si prevede un aumento delle concentrazioni di colchicina quando co-somministrata con ritonavir. Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e ritonavir (inibizione di CYP3A4 e P-gp) in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di colchicina. | ||||
| Antistaminici | |||||
| Astemizolo, terfenadina | È probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Fexofenadina | Ritonavir - usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione. | ||||
| Loratadina | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora loratadina venga co-somministrata con ritonavir. | ||||
| Antinfettivi | |||||
| Acido fusidico | È probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Rifabutina¹ | 150 al giorno | 500 q12h | ↑4 volte | ↑2,5 volte | |
| Metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina | ↑38 volte | ↑16 volte | |||
| A causa del marcato aumento dell’AUC della rifabutina, l’uso concomitante di rifabutina e ritonavir utilizzato come agente antiretrovirale è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Nel caso di co-somministrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico può essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana. È necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per poter disporre di dati piu precisi sulle raccomandazioni specifiche da seguire. Si devono inoltre tenere in considerazione le indicazioni ufficiali per il trattamento della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi. | |||||
| Rifampicina | Sebbene la rifampicina può indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono co-somministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alto dosaggio. L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto. | ||||
| Voriconazolo | 200 q12h | 400 q12h | ↓82% | ↓66% | |
| 200 q12h | 100 q12h | ↓39% | ↓24% | ||
| L’uso concomitante di ritonavir, come agente antiretrovirale, e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni di voriconazolo (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo. | |||||
| Atovaquone | Ritonavir, usato come antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga co-somministrato con ritonavir. | ||||
| Claritromicina Metabolita attivo | 500 q12h | 200 q8h | ↑77% | ↑31% | |
| 14-OH claritromicina | ↓100% | ↓99% | |||
| Vista l’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni della dose di questo medicinale nei pazienti con funzionalità renale normale. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1 g al giorno in concomitanza a ritonavir, sia come agente antiretrovirale che come potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti affetti da danno renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose deve essere ridotta del 75%. | |||||
| Delamanid | Non sono disponibili studi di interazione con il solo ritonavir. In uno studio di interazione del farmaco su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l'esposizione del metabolita di delamanid, DM-6705, era aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavirè considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l'intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid). | ||||
| Eritromicina, itraconazolo | Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4, come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora l’eritromicina o l’itraconazolo vengano co-somministrati con ritonavir. | ||||
| Chetoconazolo | 200 al giorno | 500q12h | ↑3,4 volte | ↑55% | |
| Ritonavir inibisce il metabolismo di chetoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza delle reazioni avverse a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo quando questo medicinale è co-somministrato con ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico. | |||||
| Sulfametossazolo/Trimetoprim² | 800/160, dose singola | 500q12h | ↓20% / ↑20% | ↔; | |
| Non è necessario un aggiustamento della dose di sulfametossazolo/trimetoprim in corso di concomitante terapia con ritonavir. | |||||
| Antipsicotici/Neurolettici | |||||
| Clozapina, pimozide | E probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Aloperidolo, risperidone, tioridazina | Ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisce probabilmente il CYP2D6; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Quetiapina | A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di quetiapina devono aumentare. La somministrazione concomitante di ritonavir e quetiapina è controindicata poichè può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. | ||||
| Agonisti-β2- (lunga durata d’azione) | |||||
| Salmeterolo | Ritonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto non nè è raccomandato un uso concomitante. | ||||
| Calcio-antagonisti | |||||
| Amlodipina, diltiazem, nifedipina | Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti. Si raccomanda pertanto un attento controllo degli effetti terapeutici ed avversi in caso di cosomministrazione di questi medicinali e ritonavir. | ||||
| Antagonisti dell’endotelina | |||||
| Bosentan | La co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare la concentrazione massima (Cmax) del bosentan allo steady state e l’area sotto la curva (AUC) | ||||
| Riociguat | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dellâE.™inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. La co-somministrazione di riociguat con Ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di riociguat). | ||||
| Derivati dell’Ergotina | |||||
| Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metillergonovina | La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta. È pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Agenti della motilità gastrointestinale | |||||
| Cisapride | La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. È pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Inibitori della Proteasi HCV | |||||
| Simeprevir | 200 qd | 100d12h | ↑7,2 volte | ↑4,7 volte | |
| Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di simeprevir come risultato dell’inibizione del CYP3A4. Non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir con simeprevir. | |||||
| Inibitori dell’HMG Co-A Reduttasi | |||||
| Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina | È atteso un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA-reduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, quando cosomministrati con ritonavir, sia usato come agente antiretrovirale sia come potenziatore farmacocinetico. Poichè gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali e ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir è stato osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma può essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Qualora l’atorvastatina o rosuvastatina vengano utilizzati insieme a ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosuvastatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi medicinali ed il ritonavir. Nei casi in cui sia necessario effettuare una terapia con un inibitore della HMG-CoA-reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina. | ||||
| Contraccettivi ormonali | |||||
| Etinilestradiolo | 50 mcg, dose singola | 500 q12h | ↓40% | ↓32% | |
| Poichè ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinilestradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali. È probabile che ritonavir alteri il profilo emorragico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Immunosoppressori | |||||
| Ciclosporina, tacrolimus, everolimus | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina, tacrolimus o di everolimus. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir. | ||||
| Inibitori della fosfodiesterasi | |||||
| Avanafil | 50, singola dose | 600 q12h | ↑ 13 volte | ↑ 2,4 volte | |
| L’uso concomitante di avafanil con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3.) | |||||
| Sildenafil | 100, singola dose | 500 q12h | ↑ 11 volte | ↑ 4volte | |
| La co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir - come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - richiede cautela e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4). La co-somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata nei pazienti che presentano ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3). | |||||
| Tadalafil | 20, singola dose | 200 q12h | ↑124% | ↔; | |
| La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir - come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Quando tadalafil è co-somministrato con ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, fare riferimento al RCP o al foglio illustrativo di tadalafil. | |||||
| Vardenafil | 5, singola dose | 600 q12h | ↑49 volte | ↑13 volte | |
| L’uso concomitante di vardenafil con ritonavir ècontroindicato (vedere paragrafo 4.3.) | |||||
| Sedativi/ipnotici | |||||
| Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, somministrato per via orale e parenterale midazolam e triazolam | È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La cosomministrazione di midazolam e ritonavir può causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla co-somministrazione di ritonavir e benzodiazepine. In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Di conseguenza, ritonavir non deve essere co-somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela in caso di co-somministrazione di ritonavir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale. I dati derivanti dalla co-somministrazione con midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3-4 volte. Nel caso in cui ritonavir venga co-somministrato con midazolam per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di depressione dell’attivita respiratoria e/o di sedazione prolungata. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam, soprattutto in caso di somministrazione di piu di una dose di midazolam. | ||||
| Triazolam | 0,125, singola dose | 200, 4 dosi | ↑> 20 volte | ↑87% | |
| È probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertantocontroindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||||
| Petidina | 50, dose orale singola | 500 q12h | ↓62% | ↓59% | |
| Metabolita Norpetidina | ↑47% | ↑87% | |||
| L’uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita, la norpetidina, che esplica sia un’azione analgesica sia una funzione stimolante del SNC. Concentrazioni elevate di norpetidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti avversi a carico del SNC (ad esempio, crisi convulsive), vedere paragrafo 4.3. | |||||
| Alprazolam | 1, singola dose | 200 q12h, 2 giorni | ↑2,5 volte | ↔; | |
| 500 q12h, 10 giorni | ↓12% | ↓16% | |||
| Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir. Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir. Pertanto è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di co-somministrazione di alprazolam e ritonavir - come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam. | |||||
| Buspirone | Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione, è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui buspirone venga co-somministrato con ritonavir. | ||||
| Medicinali ipnoinduttori | |||||
| Zolpidem | 5 | 200, 4 dosi | ↑28% | ↑22% | |
| Zolpidem e ritonavir possono essere co-somministrati monitorandone attentamente gli eccessivi effetti sedativi. | |||||
| Prodotti per smettere di fumare | |||||
| Bupropione | 150 | 100 q12h | ↓22% | ↓21% | |
| 150 | 600 q12h | ↓66% | ↓62% | ||
| Il bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. È attesa una diminuzione delle concentrazioni di bupropione quando co-somministrato con dosi ripetute di ritonavir. Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione. Comunque, poichè ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Diversamente da quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il bupropione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir. | |||||
| Steroidi | |||||
| Fluticasone propionato spray nasale | 200 mcg al giorno | 100 q12h | ↑≈ 350 volte | ↑≈ 25 volte | |
| Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir co-somministrato con fluticasone propionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione del 86%); possono verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide. Di conseguenza, non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, e di questi glucocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare la possibilità di una riduzione della dose del glucocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici. In alternativa, si può passare all’uso di un altro glucocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come, ad esempio, il beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glucocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato. | |||||
| Desametasone | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche del desametasone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora tale medicinale venga co-somministrato con ritonavir. | ||||
| Prednisolone | 20 | 200 q12h | ↑28% | ↑9% | |
| Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse in caso di co-somministrazione di prednisolone e ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone aumenta da 37 e 28% dopo 4 e 14 giorni con ritonavir, rispettivamente. | |||||
| ND: Non determinato 1. In base ad un confronto con un gruppo parallelo 2. Sulfametossazolo è stato somministrato contemporaneamente a trimetoprim. | |||||
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di ritonavir. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 6,15 mg di sodio stearil fumarato equivalente a 0,362 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo all’inibitore della proteasi co-somministrato per le informazioni relative alle controindicazioni. Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale ai pazienti affetti da malattia epatica con scompenso. Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. L’impiego dei seguenti medicinali in associazione a ritonavir è controindicato e, se non diversamente specificato, la controindicazione è basata sulla potenziale inibizione da parte di ritonavir del metabolismo del medicinale cosomministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co-somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi. L’effetto di ritonavir di modulare l’enzima può essere dose-dipendente. Per alcuni prodotti, le controindicazioni possono essere più forti nei casi in cui ritonavir viene utilizzato come farmaco antiretrovirale piuttosto che come potenziatore farmacocinetico (ad esempio, rifabutina e voriconazolo):
| Classe del medicinale | Medicinali nella Classe | Razionale |
| Incremento o diminuzione del livello del medicinale concomitante | ||
| Antagonista α1- Adrenorecettore | Alfuzosina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che può determinare grave ipotensione (vedere paragrafo 4.5). |
| Analgesici | Petidina, piroxicam, propoxifene | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina, piroxicam e propoxifene. Di conseguenza, aumento del rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali. |
| Antianginosi | Ranolazina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5) |
| Antitumorali | Venetoclax | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax. Aumento del rischio della sindrome da lisi tumorale alla dose iniziale e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafo 4.5) |
| Antiaritmici | Amiodarone, bepridil, encainide, flecainide, propafenone, chinidina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, encainide, flecainide, propafenone, chinidina. Conseguente aumento del rischio di aritmie o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali. |
| Antibiotici | Acido fusidico | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico e ritonavir. |
| Antimicotici | Voriconazolo | L’uso concomitante di ritonavir (400 mg due volte al giorno e più) e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e la possibile perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5.) |
| Antigottosi | Colchicina | Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente pericolose per la vita in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). |
| Antistaminici | Astemizolo, terfenadina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali. |
| Antimicobatterici | Rifabutina | È controindicato l’impiego contemporaneo di ritonavir usato come farmaco antiretrovirale (600 mg due volte al giorno) e rifabutina a causa dell’incremento delle concentrazioni sieriche di rifabutina e del rischio di reazioni indesiderate tra cui l’uveite (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico in terapia associata a rifabutina sono riportate nel paragrafo 4.5. |
| Antipsicotici/Neurolettici | Lurasidone | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5) |
| Clozapina, pimozide | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina e pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di serie anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti a questi medicinali. | |
| Quetiapina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che potrebbe portare al coma. La somministrazione concomitante con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5.) | |
| Derivati dell’Ergotina | Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergotina che danno luogo a tossicità acuta da ergotina, tra cui vasospasmo ed ischemia. |
| Agenti della motilità gastrointestinale | Cisapride | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali. |
| Inibitore della HMG Co- A-Reduttasi | Lovastatina, simvastatina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5). |
| Inibitori della PDE5 | Avanafil | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). |
| Sildenafil | Controindicato quando usato solo per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento potenziale degli eventi avversi associati al sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e 4.5 per la cosomministrazione di sildenafil in pazienti con disfunzione erettile. | |
| Vardenafil | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5.) | |
| Sedativi/ipnotici | Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi medicinali (per le avvertenze su midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5). |
| Diminuzione dei livelli di ritonavir | ||
| Prodotti a base di erbe | Erba di San Giovanni | I prodotti a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). |
Posologia
Ritonavir deve essere prescritto da medici specialisti esperti nel trattamento di infezioni da HIV. Le compresse rivestite con film di ritonavir vengono somministrate per via orale e devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse rivestite con film di Ritonavir Accord devono essere ingerite intere e non vanno masticate, rotte o frantumate. Posologia Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi (IP) si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di quel particolare inibitore della proteasi. I seguenti inibitori della proteasi HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note. Adulti: Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno. Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno. Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno. Lopinavir co-formulato con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg. Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). In pazienti ART-naive iniziare il trattamento con saquinavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni, quindi saquinavir 1.000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno. Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno (tipranavir con ritonavir non deve essere usato in pazienti naive). Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno può essere utilizzato in alcuni pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni sulla posologia "una volta al giorno" in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in pazienti ART-naive. Bambini ed adolescenti Ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri Inibitori delle Proteasi per i quali è stato approvato il concomitante impiego con ritonavir. Popolazioni speciali Danno renale: Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, può essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti affetti da danno renale non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale. Per informazioni più specifiche sul dosaggio da utilizzare nei pazienti affetti da danno renale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Compromissione epatica: Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3). In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con insufficienza epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, questo perchè si può verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Le raccomandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Per questa particolare popolazione di pazienti, per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio, è necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Ritonavir usato come agente antiretrovirale Adulti La dose raccomandata di Ritonavir Accord 100 mg compresse rivestite con film è di 600 mg (6 compresse) due volte al giorno (per un totale di 1.200 mg al giorno) per bocca. Aumentare gradualmente la dose di ritonavir all’inizio della terapia può aiutare a migliorare la tollerabilità. Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (3 compresse) due volte al giorno per un periodo di 3 giorni ed aumentato di 100 mg (1 compressa) due volte al giorno fino a 600 mg due volte al giorno in un periodo di tempo non superiore ai 14 giorni. I pazienti non devono assumere 300 mg due volte al giorno per più di 3 giorni. Bambini ed adolescenti (2 anni di età o superiore): il dosaggio raccomandato di ritonavir nei bambini è di 350 mg/m² per bocca due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno. La dose iniziale di ritonavir è di 250 mg/m² , incrementata ad intervalli di 2-3 giorni di 50 mg/m² due volte al giorno (altre forme farmaceutiche/dosaggi possono essere più appropriati per la somministrazione in questa popolazione). Per bambini più grandi è possibile per la terapia di mantenimento sostituire la soluzione orale con le compresse. Schema posologico di conversione da soluzione orale a compresse nei bambini
| Dosaggio soluzione orale | Dosaggio compresse |
| 175 mg (2,2 ml) due volte al giorno | 200 mg al mattino e 200 mg alla sera |
| 350 mg (4,4 ml) due volte al giorno | 400 mg al mattino e 300 mg alla sera |
| 437.5 mg (5,5 ml) due volte al giorno | 500 mg al mattino e 400 mg alla sera |
| 525 mg (6,6 ml) due volte al giorno | 500 mg al mattino e 500 mg alla sera |
Avvertenze e precauzioni
Ritonavir non è una cura per l’infezione da HIV-1 o l’AIDS. I pazienti che assumono ritonavir, o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazioni legate all’infezione da HIV-1. Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri inibitori della proteasi, devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni di impiego riguardanti quel particolare inibitore della proteasi, pertanto si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi. Ritonavir Accord contiene sodio Questo medicinale contiene 0,362 mg di sodio per compressa. Deve essere tenuto in cosiderazione dai pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato. Ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento Quando si manifestano casi di diarrea, è consigliato un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir può compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (per minore aderenza) del ritonavir o di altre terapie concomitanti. Vomito profuso persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir possono compromettere la funzione renale. In pazienti con danno renale è consigliato il monitoraggio della funzionalità renale. Emofilia Sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare fattore VIII supplementare. Nella metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata Pancreatiti Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatiti nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi nel siero o dell’amilasi) suggestivi di pancreatite. I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Ritonavir Accord sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8). Sindrome Infiammatoria da Immunoricostituzione Nei pazienti HIV-positivi che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (cART), presentano immunodeficienza grave possono verificarsi reazioni infiammatorie da agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare la comparsa di condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate generalmente durante le prime settimane di trattamento o nel corso dei primi mesi di terapia cART. Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo di tipo infiammatorio deve essere attentamente valutato e sottoposto a terapia quando necessario. Durante la immunoricostituzione sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e puo verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Patologia epatica Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epaticascompensata (vedere il paragrafo 4.2). I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti atrattamento con terapia antiretrovirale combinata sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenzadi danni epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per iltrattamento dell’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questimedicinali. I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, presentano con maggiore frequenza la comparsa di alterazioni della funzionalità epatica, in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, in questi pazienti si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia. Patologie renali La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non sono attese riduzioni della clearance corporea totale nei pazienti affetti da danno renale (Vedere anche paragrafo 4.2). Con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (cART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Prolungamento dell’intervallo PR È stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano medicinali già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir) ritonavir deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1). Interazioni con altri medicinali Ritonavir usato come agente antiretrovirale Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come agente antiretrovirale, devono essere prese in considerazioni le seguenti Avvertenze e Precauzioni. Non si può supporre che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico alla dose di 100 mg e 200 mg. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico IP utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’inibitore della proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide. Inibitori PDE5 Particolare cautela deve essere usata nel caso in cui si prescriva sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile ai pazienti sottoposti a terapia con ritonavir. È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di reazioni avverse come ipotensione ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di avanafil o vardenafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil con ritonavir è controindicato in pazienti con ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA-reduttasi Gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi, simvastatina e lovastatina, presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi. Deve essere prestata molta cautela e deve essere considerata una riduzione della dose, qualora ritonavir debba essere utilizzato in concomitanza con atorvastatina, che viene metabolizzata in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma può essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come antiretrovirale, è necessario somministrare il dosaggio più basso possibile di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A, e non sono attese interazioni con ritonavir. Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5). Colchicina Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Digossina Deve essere prestata particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina dal momento che è atteso un aumento dei livelli di digossina in caso di co-somministrazione di ritonavir e digossina. L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, la dose di digossina deve essere ridotta della metà rispetto a quella normalmente indicata per il paziente, il quale deve essere sottoposto ad un controllo più scrupoloso del normale per molte settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir. Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina deve essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito. Durante questo periodo, i livelli di digossina devono essere controllati più frequentemente del solito, con aggiustamenti della dose, se necessari, basati sul quadro clinico, elettrocardiografico e sui livelli di digossina osservati. Etinilestradiolo Nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere a metodi anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga co-somministrato a contraccettivi contenenti estradiolo. Glucocorticoidi L’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glucocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Trazodone Bisogna prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento con trazodone. Trazodone è un substrato del CYP3A4 ed è atteso un aumento dei livelli di trazodone quando co-somministrato con ritonavir. In studi di interazione a dose singola eseguiti su volontari sani sono state osservate varie reazioni avverse come nausea, capogiri, ipotensione e sincope (vedere paragrafo 4.5.). Rivaroxaban: L’uso di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban a causa dell’aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Riociguat L’uso concomitante di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5). Vorapaxar L’uso concomitante di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a vorapaxar (vedere paragrafo 4.5). Bedaquilina Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina). Delamanid La somministrazione concomitante di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc. Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid). Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico I profili di interazione degli inibitori della proteasi HIV, somministrati in associazione a ritonavir a basse dosi dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per una descrizione dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che contribuiscono al profilo di interazione degli inibitori della proteasi, vedere il paragrafo 4.5. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato. Saquinavir Non devono essere utilizzate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. È stato dimostrato che dosi più elevate di ritonavir risultano associate ad un’aumentata incidenza di reazioni avverse. La co-somministrazione di saquinavir e ritonavir ha dato luogo alla comparsa di gravi reazioni avverse, soprattutto chetoacidosi diabetica e disturbi epatici, specialmente nei pazienti affetti da epatopatia pre-esistente.Saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina, a causa del rischio di grave epatotossicità (che si manifesta con un incremento delle transaminasi epatiche) se i tre medicinali vengono assunti insieme (vedere paragrafo 4.5). Tipranavir la co-somministrazione di tipranavir con 200 mg di ritonavir è stato associato ad episodi di epatite clinicamente manifesta ed a scompenso epatico, alcuni dei quali fatali. Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessario un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno poichè possono alterare il profilo di efficacia della combinazione. Fosamprenavir La somministrazione associata di fosamprenavir e ritonavir assunto a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza della combinazione e pertanto non è raccomandato. Atazanavir La co-somministrazione di atazanavir e ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è co-somministrato con efavirenz, un incremento di dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno può essere preso in considerazione. In questo caso, è necessario uno stretto monitoraggio clinico. Per ulteriori dettagli fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir
Interazioni
Uso di Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6. La co-somministrazione di Ritonavir Accord e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro medicinale, con potenziale incremento o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore. L’effetto inibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della P-gp può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata ’Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretrovirali’). Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e può determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico. Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di prodotti di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinale da parte dell’erba di S. Giovanni. Pertanto preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interrompere l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3). I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati dalla somministrazione concomitante di particolari medicinali (per esempio delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle tabelle sulle interazioni farmacologiche, a seguire. Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir. L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti. Interazioni con altri medicinali - Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi
| Medicinale co-somministrato | Dose di medicinale co-somministrato (mg) | Dose di ritonavir (mg) | Medicinale valutato | AUC | Cmin |
| Amprenavir | 600 q12h | 100 q12h | Amprenavir² | ↑ 64% | ↑ 5 volte |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di 600 mg di amprenavir due volte al giorno assunto in associazione ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Ritonavir soluzione orale non deve essere cosomministrato con amprenavir soluzione orale nei bambini a causa del rischio di tossicità dovuto agli eccipienti presenti nelle due formulazioni. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase. | |||||
| Atazanavir | 300 q24h | 100 q24h | Atazanavir Atazanavir¹ | ↑ 86% ↑ 2 volte | ↑ 11 volte ↑ 3-7 volte |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Reyataz. | |||||
| Darunavir | 600, singola | 100 q12h | Darunavir | ↑ 14 volte | |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A. Darunavir deve essere somministrato con ritonavir per assicurare il suo effetto terapeutico. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in associazione a darunavir. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Prezista. | |||||
| Fosamprenavir | 700 q12h | 100 q12h | Amprenavir | ↑2,4 volte | ↑ 11 volte |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico. I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir. | |||||
| Indinavir | 800 q12h | 100 q12h | Indinavir³ | ↑ 178% | ND |
| Ritonavir | ↑ 72% | ND | |||
| 400 q12h | 400 q12h | Indinavir³ | ↔; | ↑ 4 volte | |
| Ritonavir | ↔; | ↔; | |||
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa combinazione di medicinali, in relazione all’efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir. Nei casi in cui si cosomministrino ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre prestare molta cautela poichè il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare. | |||||
| Nelfinavir | 1.250 q12h | 100 q12h | Nelfinavir | ↑ 20 a 39% | ND |
| 750, singola | 500 q12h | Nelfinavir Ritonavir | ↑ 152% ↔; | ND ↔; | |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione di medicinali, in relazione ad efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir. | |||||
| Saquinavir | 1.000q12h | 100 q12h | Saquinavir4 Ritonavir | ↑15 volte ↔; | ↑5 volte ↔; |
| 400 q12h | 400 q12h | Saquinavir4 Ritonavir | ↑17volte ↔; | ND ↔; | |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di saquinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Saquinavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir. Una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno assunta insieme a saquinavir 1.000 mg due volte al giorno fornisce un’esposizione sistemica a saquinavir per 24 ore simile o superiore alle esposizioni raggiunte somministrando 1.200 mg di saquinavir tre volte al giorno senza ritonavir. In uno studio clinico eseguito su volontari sani, effettuato allo scopo di studiare l’interazione della rifampicina 600 mg al giorno e saquinavir 1.000 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno, dopo un periodo di 1-5 giorni di cosomministrazione, è stata osservata tossicità epatocellulare grave, con incremento delle transaminasi fino a 20 volte il limite più elevato di normalità. A causa del rischio di epatotossicità grave, saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Invirase o Fortovase. | |||||
| Tipranavir | 500 q12h | 200 q12h | Tipranavir | ↑11 volte | ↑29 volte |
| Ritonavir | ↓40% | ND | |||
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir in seguito all’inibizione del CYP3A. Tipranavir deve essere co-somministrato con ritonavir assunto a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poichè possono alterare l’efficacia di tale associazione. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Aptivus. | |||||
| ND: Non determinate. 1. In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 2. In base ad un confronto con una dose pari a 1.200 mg di amprenavir due volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 3. In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 4. In base ad un confronto con una dose pari a 600 mg di saquinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. | |||||
| Interazioni con altri medicinali - Ritonavir associato ad agenti antiretrovirali diversi dagli Inibitori della Proteasi | |||||
| Didanosina | 200 q12h | 600 q12h 2 h dopo | Didanosina | ↓13% | ↔; |
| Poichè si raccomanda di assumere ritonavir insieme ai pasti e, invece, didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, l’assunzione di questi due medicinali deve essere effettuata rispettando un intervallo di 2,5 ore tra una somministrazione e l’altra. Non è necessario modificarne la posologia. | |||||
| Delavirdina | 400 q8h | 600 q12h | Delavirdina¹ | ↔; | ↔; |
| Ritonavir | ↑50% | ↑75% | |||
| In base al confronto con dati storici, la farmacocinetica di delavirdina non sembra essere influenzata da ritonavir. Nel caso in cui ritonavir venga usato in associazione a delavirdina, si potrebbe prendere in considerazione una riduzione del dosaggio di ritonavir. | |||||
| Efavirenz | 600 q24h | 500 q12h | Efavirenz | ↑21% | |
| Ritonavir | ↑17% | ||||
| Nei casi in cui efavirenz viene somministrato in associazione a ritonavir a dosaggio pieno da antiretrovirale, si è osservata una frequenza aumentata di comparsa delle reazioni avverse (quali capogiri, nausea, parestesia) e delle anomalie di laboratorio (incremento degli enzimi epatici). | |||||
| Maraviroc | 100 q12h | 100 q12h | Maraviroc | ↑161% | ↑28% |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’inibizione del CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare a riferimento al RCP di Celsentri. | |||||
| Nevirapina | 200 q12h | 600 q12h | Nevirapina | ↔; | ↔; |
| Ritonavir | ↔; | ↔; | |||
| La somministrazione combinata di ritonavir e nevirapina non determina alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di nevirapina nè di ritonavir. | |||||
| Raltegravir | Raltegravir | ↓16% | ↓1% | ||
| La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir porta ad una minore riduzione dei livelli di raltegravir | |||||
| Zidovudina | 200 q8h | 300 q6h | Zidovudina | ↓25% | ND |
| Ritonavir può indurre la glicuronidazione di zidovudina, il che determina una lieve diminuzione dei livelli di zidovudina. Non sembrano necessari aggiustamenti della dose. | |||||
| ND: Non determinato 1. In base al confronto con un gruppo parallelo. | |||||
| Effetti del ritonavir sui medicinali non-antiretrovirali co-somministrati | |||||
| Antagonisti alfa1-adrenorecettori | |||||
| Alfuzosina | È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Derivati dell’amfetamina | |||||
| Amfetamina | È probabile che ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6; come conseguenza è atteso un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come antiretrovirale (vedere il paragrafo 4.4). | ||||
| Analgesici | |||||
| Buprenorfina Norbuprenorfina Metaboliti glucuronidi | 16 q24h | 100 q12h | ↑57% ↑33% ↔; | ↑77% ↑108% ↔; | |
| L’incremento nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppiacei. L’aggiustamento della dose di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme. Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio. | |||||
| Petidina, piroxicam, propoxifene | È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di petidina, piroxicam, e propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Fentanil | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come conseguenza di tale interazione ci si attendono incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse (inclusa la depressione respiratoria) qualora fentanil venga cosomministrato con ritonavir. | ||||
| Metadone¹ | 5, singola dose | 500 q12h | ↓36% | ↓38% | |
| Può essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale a causa dell’induzione della glicuronidazione. Deve essere considerato un eventuale aggiustamento della dose in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone. | |||||
| Morfina | I livelli di morfina - se co-somministrata con ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale - possono ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione. | ||||
| Antianginosi | |||||
| Ranolazina | A causa dell’inizbizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare . La concomitante somministrazione di ranolazina  è controindicata (vedere paragrafo 4.3) | ||||
| Antiaritmici | |||||
| Amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina | È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, encainide, flecainide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Digossina | 0,5 dose singola EV | 300 q12h, 3 giorni | ↑86% | ND | |
| 0,4 dose orale singola | 200 q12h, 13 giorni | ↑22% | ↔; | ||
| Tale interazione puo essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale. I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Antiasmatico | |||||
| Teofillina¹ | 3 mg/kg q8h | 500 q12h | ↓43% | ↓32% | |
| Può essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2. | |||||
| Agenti antitumorali | |||||
| Afatinib | 20 mg, dose singola | 200 q12h/1h prima | ↑ 48% | ↑ 39% | |
| 40 mg, dose singola | 200 q12h/co-somministrata | ↑ 19% | ↑ 4% | ||
| 40 mg, dose singola | 200 q12h/6h dopo | ↑ 11% | ↑ 5% | ||
| Ceritinib | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. Si deve prestare estrema cautela quando ceritinib viene somministrato con Ritonavir Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull'aggiustamento del dosaggio. Controllare l'insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib. | ||||
| Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina | Quando co-somministrati con ritonavir le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare, determinando un potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse. | ||||
| Venetoclax | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte diritonavir, generando un aumento del rischio della sindrome da lisi tumorale alla dose iniziale e durante la fase di titolazione (vedere paragrafo 4.3 e consultare il RCP di venetoclax). Per i pazienti che hanno completato la fase di titolazione e assumono una dose costante giornaliero di venetoclax, la dose di venetoclax deve essere ridotta almeno del 75% quando usato con forti inibitori del CYP3A ( consultare il RCP di venetoclax per le istruzioni sul dosaggio) | ||||
| Anticoagulanti | |||||
| Rivaroxaban | 10, singola dose | 600 q12h | ↑153% | ↑55% | |
| L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta all’aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici del rivaroxaban che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Di conseguenza, l’utilizzo di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban. | |||||
| Vorapaxar | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La co-somministrazione di vorapaxar con Ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di vorapaxar). | ||||
| Warfarin S-Warfarin | 5, singola dose | 400 q12h | ↑9% | ↓9% | |
| R-Warfarin | ↓33% | ↔; | |||
| L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir. La diminuzione dei livelli del R-warfarin può determinare una riduzione degli effetti anticoagulati. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione. | |||||
| Anticonvulsivanti | |||||
| Carbamazepina | Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui la carbamazepina venga co-somministrata con ritonavir. | ||||
| Divalproex, lamotrigina, fenitoina | Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi medicinali qualora siano cosomministrati con ritonavir. Fenitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir. | ||||
| Antidepressivi | |||||
| Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina | Ritonavir usato come agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche della desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi di questi medicinali qualora vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4). | ||||
| Desipramina | 100, dose orale singola | 500 q12h | ↑145% | ↑22% | |
| L’AUC e la Cmax del 2-idrossimetabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente. Si raccomanda di effettuare una riduzione del dosaggio di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavir usato come agente antiretrovirale. | |||||
| Trazodone | 50, dose singola | 200 q12h | ↑2,4 volte | ↑34% | |
| Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate a trazodone. Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due medicinali deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone al dosaggio più basso, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità. | |||||
| Trattamenti anti-gotta | |||||
| Colchicina | Si prevede un aumento delle concentrazioni di colchicina quando co-somministrata con ritonavir. Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e ritonavir (inibizione di CYP3A4 e P-gp) in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di colchicina. | ||||
| Antistaminici | |||||
| Astemizolo, terfenadina | È probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Fexofenadina | Ritonavir - usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione. | ||||
| Loratadina | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora loratadina venga co-somministrata con ritonavir. | ||||
| Antinfettivi | |||||
| Acido fusidico | È probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Rifabutina¹ | 150 al giorno | 500 q12h | ↑4 volte | ↑2,5 volte | |
| Metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina | ↑38 volte | ↑16 volte | |||
| A causa del marcato aumento dell’AUC della rifabutina, l’uso concomitante di rifabutina e ritonavir utilizzato come agente antiretrovirale è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Nel caso di co-somministrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico può essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana. È necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per poter disporre di dati piu precisi sulle raccomandazioni specifiche da seguire. Si devono inoltre tenere in considerazione le indicazioni ufficiali per il trattamento della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi. | |||||
| Rifampicina | Sebbene la rifampicina può indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono co-somministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alto dosaggio. L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto. | ||||
| Voriconazolo | 200 q12h | 400 q12h | ↓82% | ↓66% | |
| 200 q12h | 100 q12h | ↓39% | ↓24% | ||
| L’uso concomitante di ritonavir, come agente antiretrovirale, e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni di voriconazolo (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo. | |||||
| Atovaquone | Ritonavir, usato come antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga co-somministrato con ritonavir. | ||||
| Claritromicina Metabolita attivo | 500 q12h | 200 q8h | ↑77% | ↑31% | |
| 14-OH claritromicina | ↓100% | ↓99% | |||
| Vista l’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni della dose di questo medicinale nei pazienti con funzionalità renale normale. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1 g al giorno in concomitanza a ritonavir, sia come agente antiretrovirale che come potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti affetti da danno renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose deve essere ridotta del 75%. | |||||
| Delamanid | Non sono disponibili studi di interazione con il solo ritonavir. In uno studio di interazione del farmaco su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l'esposizione del metabolita di delamanid, DM-6705, era aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavirè considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l'intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid). | ||||
| Eritromicina, itraconazolo | Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4, come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora l’eritromicina o l’itraconazolo vengano co-somministrati con ritonavir. | ||||
| Chetoconazolo | 200 al giorno | 500q12h | ↑3,4 volte | ↑55% | |
| Ritonavir inibisce il metabolismo di chetoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza delle reazioni avverse a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo quando questo medicinale è co-somministrato con ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico. | |||||
| Sulfametossazolo/Trimetoprim² | 800/160, dose singola | 500q12h | ↓20% / ↑20% | ↔; | |
| Non è necessario un aggiustamento della dose di sulfametossazolo/trimetoprim in corso di concomitante terapia con ritonavir. | |||||
| Antipsicotici/Neurolettici | |||||
| Clozapina, pimozide | E probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Aloperidolo, risperidone, tioridazina | Ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisce probabilmente il CYP2D6; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Quetiapina | A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di quetiapina devono aumentare. La somministrazione concomitante di ritonavir e quetiapina è controindicata poichè può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. | ||||
| Agonisti-β2- (lunga durata d’azione) | |||||
| Salmeterolo | Ritonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto non nè è raccomandato un uso concomitante. | ||||
| Calcio-antagonisti | |||||
| Amlodipina, diltiazem, nifedipina | Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti. Si raccomanda pertanto un attento controllo degli effetti terapeutici ed avversi in caso di cosomministrazione di questi medicinali e ritonavir. | ||||
| Antagonisti dell’endotelina | |||||
| Bosentan | La co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare la concentrazione massima (Cmax) del bosentan allo steady state e l’area sotto la curva (AUC) | ||||
| Riociguat | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dellâE.™inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. La co-somministrazione di riociguat con Ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di riociguat). | ||||
| Derivati dell’Ergotina | |||||
| Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metillergonovina | La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta. È pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Agenti della motilità gastrointestinale | |||||
| Cisapride | La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. È pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Inibitori della Proteasi HCV | |||||
| Simeprevir | 200 qd | 100d12h | ↑7,2 volte | ↑4,7 volte | |
| Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di simeprevir come risultato dell’inibizione del CYP3A4. Non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir con simeprevir. | |||||
| Inibitori dell’HMG Co-A Reduttasi | |||||
| Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina | È atteso un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA-reduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, quando cosomministrati con ritonavir, sia usato come agente antiretrovirale sia come potenziatore farmacocinetico. Poichè gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali e ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir è stato osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma può essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Qualora l’atorvastatina o rosuvastatina vengano utilizzati insieme a ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosuvastatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi medicinali ed il ritonavir. Nei casi in cui sia necessario effettuare una terapia con un inibitore della HMG-CoA-reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina. | ||||
| Contraccettivi ormonali | |||||
| Etinilestradiolo | 50 mcg, dose singola | 500 q12h | ↓40% | ↓32% | |
| Poichè ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinilestradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali. È probabile che ritonavir alteri il profilo emorragico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Immunosoppressori | |||||
| Ciclosporina, tacrolimus, everolimus | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina, tacrolimus o di everolimus. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir. | ||||
| Inibitori della fosfodiesterasi | |||||
| Avanafil | 50, singola dose | 600 q12h | ↑ 13 volte | ↑ 2,4 volte | |
| L’uso concomitante di avafanil con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3.) | |||||
| Sildenafil | 100, singola dose | 500 q12h | ↑ 11 volte | ↑ 4volte | |
| La co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir - come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - richiede cautela e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4). La co-somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata nei pazienti che presentano ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3). | |||||
| Tadalafil | 20, singola dose | 200 q12h | ↑124% | ↔; | |
| La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir - come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Quando tadalafil è co-somministrato con ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, fare riferimento al RCP o al foglio illustrativo di tadalafil. | |||||
| Vardenafil | 5, singola dose | 600 q12h | ↑49 volte | ↑13 volte | |
| L’uso concomitante di vardenafil con ritonavir ècontroindicato (vedere paragrafo 4.3.) | |||||
| Sedativi/ipnotici | |||||
| Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, somministrato per via orale e parenterale midazolam e triazolam | È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La cosomministrazione di midazolam e ritonavir può causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla co-somministrazione di ritonavir e benzodiazepine. In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Di conseguenza, ritonavir non deve essere co-somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela in caso di co-somministrazione di ritonavir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale. I dati derivanti dalla co-somministrazione con midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3-4 volte. Nel caso in cui ritonavir venga co-somministrato con midazolam per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di depressione dell’attivita respiratoria e/o di sedazione prolungata. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam, soprattutto in caso di somministrazione di piu di una dose di midazolam. | ||||
| Triazolam | 0,125, singola dose | 200, 4 dosi | ↑> 20 volte | ↑87% | |
| È probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertantocontroindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||||
| Petidina | 50, dose orale singola | 500 q12h | ↓62% | ↓59% | |
| Metabolita Norpetidina | ↑47% | ↑87% | |||
| L’uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita, la norpetidina, che esplica sia un’azione analgesica sia una funzione stimolante del SNC. Concentrazioni elevate di norpetidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti avversi a carico del SNC (ad esempio, crisi convulsive), vedere paragrafo 4.3. | |||||
| Alprazolam | 1, singola dose | 200 q12h, 2 giorni | ↑2,5 volte | ↔; | |
| 500 q12h, 10 giorni | ↓12% | ↓16% | |||
| Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir. Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir. Pertanto è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di co-somministrazione di alprazolam e ritonavir - come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam. | |||||
| Buspirone | Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione, è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui buspirone venga co-somministrato con ritonavir. | ||||
| Medicinali ipnoinduttori | |||||
| Zolpidem | 5 | 200, 4 dosi | ↑28% | ↑22% | |
| Zolpidem e ritonavir possono essere co-somministrati monitorandone attentamente gli eccessivi effetti sedativi. | |||||
| Prodotti per smettere di fumare | |||||
| Bupropione | 150 | 100 q12h | ↓22% | ↓21% | |
| 150 | 600 q12h | ↓66% | ↓62% | ||
| Il bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. È attesa una diminuzione delle concentrazioni di bupropione quando co-somministrato con dosi ripetute di ritonavir. Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione. Comunque, poichè ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Diversamente da quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il bupropione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir. | |||||
| Steroidi | |||||
| Fluticasone propionato spray nasale | 200 mcg al giorno | 100 q12h | ↑≈ 350 volte | ↑≈ 25 volte | |
| Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir co-somministrato con fluticasone propionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione del 86%); possono verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide. Di conseguenza, non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, e di questi glucocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare la possibilità di una riduzione della dose del glucocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici. In alternativa, si può passare all’uso di un altro glucocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come, ad esempio, il beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glucocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato. | |||||
| Desametasone | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche del desametasone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora tale medicinale venga co-somministrato con ritonavir. | ||||
| Prednisolone | 20 | 200 q12h | ↑28% | ↑9% | |
| Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse in caso di co-somministrazione di prednisolone e ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone aumenta da 37 e 28% dopo 4 e 14 giorni con ritonavir, rispettivamente. | |||||
| ND: Non determinato 1. In base ad un confronto con un gruppo parallelo 2. Sulfametossazolo è stato somministrato contemporaneamente a trimetoprim. | |||||
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico Le reazioni avverse associate all’impiego di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per informazioni sulle reazioni avverse fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Ritonavir usato come agente antiretrovirale Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing nei pazienti adulti Le reazioni avverse più frequentemente riportate tra i pazienti trattati con ritonavir da solo o in combinazione con altri medicinali antiretrovirali sono state quelle gastrointestinali (tra cui diarrea, nausea, vomito, dolore addominale (superiore e inferiore)), disturbi neurologici (compresa parestesia e parestesia orale) ed affaticamento/astenia. Elenco tabulato delle reazioni avverse Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse di intensità da moderata a grave, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli eventi riportati aventi frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.
| Reazioni avverse osservate nel corso di studi clinici e post-marketing in pazienti adulti | |||||
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’emoglobina, riduzione dei neutrofili, incremento degli eosinofili, trombocitopenia | |||
| Non comune | Incremento dei neutrofili | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | Ipersensibilità inclusa orticaria ed edema del volto | |||
| Raro | Anafilassi | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, gotta, lipodistrofia acquisita, edema ed edema periferico, disidratazione (solitamente associata a sintomi gastrointestinali) | |||
| Non comune | Diabete mellito | ||||
| Raro | Iperglicemia | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusia, parestesia orale e periferica, cefalea, vertigini, neuropatia periferica | |||
| Comune | Insonnia, ansia, confusione, disturbo dell’attenzione, sincope, crisi convulsive | ||||
| Patologie dell’occhio | Comune | Visione offuscata | |||
| Patologie cardiache | Non comune | Infarto del miocardio | |||
| Patologie vascolari | Comune | Ipertensione, ipotensione inclusa ipotensione ortostatica, sensazione di freddo alle estremità. | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Faringiti, dolore orofaringeo, tosse | |||
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Dolore addominale (superiore ed inferiore), nausea, diarrea (anche grave con squilibrio elettrolitico), vomito, dispepsia | |||
| Comune | Anoressia, flatulenza, ulcere orali, emorragia gastrointestinale, malattia da reflusso gastroesofageo, pancreatite | ||||
| Patologie epatobiliari | Comune | Epatite (incluso aumento delle AST, ALT, GGT), aumento della bilirubinemia (incluso ittero) | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Prurito, eruzione cutanea (incluso eritematosa e maculopapulare) | |||
| Comune | Acne | ||||
| Raro | Sindrome di Stevens Johnson, Necrolisi tossica epidermica (TEN) | ||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Artralgia e dolore dorsale | |||
| Comune | Miosite, rabdomiolisi, mialgia, miopatia/ aumento della creatin-fosfochinasi | ||||
| Patologie renali e urinarie | Comune | Aumento della minzione, danno renale (ad es. oliguria, creatinina elevata) | |||
| Non comune | Insufficienza renale acuta | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Comune | Menorragia | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Affaticamento inclusa astenia, rossore, sensazione di calore | |||
| Comune | Febbre, calo ponderale | ||||
| Esami diagnostici | Comune | Incremento delle amilasi, riduzione della tiroxina libera e totale | |||
| Non comune | Iperglicemia, ipermagnesemia, incremento della fosfatasi alcalina | ||||
Gravidanza e allattamento
Gravidanza Un grande numero di donne in gravidanza (6100 nati vivi) è stato esposto a ritonavir nel corso della gravidanza; tra queste, 2800 nati vivi sono stati esposti a ritonavir nel corso del primo trimestre. Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi. Questi dati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi osservati nei sistemi di controllo di popolazione dei difetti alla nascita. I dati sugli animali hanno dimostrato la presenza di tossicità a carico della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Ritonavir Accord può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali (CO). Di conseguenza, nel corso del trattamento, si deve ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.Allattamento Un numero limitato di dati indica che ritonavir è presente nel latte materno. Non ci sono informazioni sugli effetti di ritonavir nei bambini allattati al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione del latte. A causa della possibilità di: (1) trasmissione di HIV (in bambini HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza virale (in bambini HIV-positivi) e (3) gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno, le donne infette da HIV non devono allattare al seno per nessun motivo se stanno assumendo Ritonavir Accord. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di ritonavir sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi di ritonavir sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.