| ATC: C10BA02 | Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE |
Presenza Lattosio:
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Prevenzione di eventi cardiovascolari Ezetimibe e Simvastatina Teva è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS) precedentemente trattati o meno con una statina. Ipercolesterolemia Ezetimibe e Simvastatina Teva è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista nei casi in cui sia adatto l’uso di un prodotto di associazione: • pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; • pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) Ezetimibe e Simvastatina Teva è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre, un’ interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l’ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo è sconosciuta, la somministrazione concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi
| Agenti interagenti | Raccomandazioni per la prescrizione |
| Potenti inibitori del CYP3A4, per es. Itraconazolo, Ketoconazolo, Posaconazolo, Voriconazolo, Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodone, Cobicistat, Ciclosporina, Danazolo, Gemfibrozil | Contraindicato con la combinazione di ezetimibe e simvastatina |
| Altri Fibrati, Acido fusidico | Non raccomandati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina |
| Niacina (acido nicotinico) (≥1 g/die) | Per pazienti asiatici, non raccomandata con la combinazione di ezetimibe e simvastatina |
| Amiodarone, Amlodipina, Verapamil, Diltiazem, Niacina (≥1 g/die) | Non superare 10 mg /20 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina al giorno |
| Lomitapide | Nei pazienti con IF omozigote, non superare 10 mg/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina al giorno |
| Succo di pompelmo | Evitare il succo di pompelmo quando si assume la combinazione di ezetimibe e simvastatina |
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina Eccipiente con effetti noti: Ezetimibe e Simvastatina Teva 10 mg/10 mg compresse contiene 58,225 mg di lattosio monoidrato Ezetimibe e Simvastatina Teva 10 mg/20 mg compresse contiene 126,450 mg di lattosio monoidrato Ezetimibe e Simvastatina Teva 10 mg/40 mg compresse contiene 262,900 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’’HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi >10 mg/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).
Posologia
Posologia Ipercolesterolemia Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L’intervallo posologico di Ezetimibe e Simvastatina Teva va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale è 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All’inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo associato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva deve essere individualizzata sulla base dell’efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Ezetimibe e Simvastatina Teva (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe e Simvastatina Teva può essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta Nello studio sulla riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale è stata di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose di 10/80 mg è raccomandata solamente quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia familiare omozigote La dose iniziale raccomandata di Ezetimibe e Simvastatina Teva per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). Ezetimibe e Simvastatina Teva può essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Teva, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali La somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Teva deve avvenire o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Teva, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die) in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Teva, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica L’inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti ≥10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori, e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) è limitata. La dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini <10 anni: l’uso di Ezetimibe e Simvastatina Teva non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 10 anni per l’insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza nei bambini in età pre-puberale è limitata. Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Danno renale Nessuna modificazione della dose è necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato ≥60 ml/min/1,73 m²). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m², la dose raccomandata di Ezetimibe e Simvastatina Teva è 10 mg /20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi più elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione Ezetimibe e Simvastatina Teva va somministrato per via orale. Ezetimibe e Simvastatina Teva può essere somministrato come dose singola alla sera.
Avvertenze e precauzioni
Miopatia/Rabdomiolisi Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. La combinazione di ezetimibe e simvastatina contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) ad oltre 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08 % e 0,61% rispettivamente a 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’ 1,0% rispetto a un’ incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i risultati attesi con dosi più basse, e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg per i quali sia necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa della combinazione di ezetimibe e simvastatina oppure un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l’incidenza della miopatia è stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina, considerando la miopatia come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina, considerando la rabdomiolisi come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg /20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per il placebo. (Vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la combinazione di ezetimibe e simvastatina a pazienti asiatici, e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa. Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato dell’inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es.ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell’allele genico SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa l’1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è del 1,5%. Il rischio relativo è dello 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C dovrebbe essere presa in considerazione come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti, e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poichè ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 volte il LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con la combinazione di ezetimibe e simvastatina o che aumentano la dose della combinazione di ezetimibe e simvastatina, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolari inspiegate. Si deve agire con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, nei casi seguenti si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento: • Anziani (età ≥65 anni) • Sesso femminile • Danno renale • Ipotiroidismo non controllato • Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari • Anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato • Abuso di alcool. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come la combinazione di ezetimibe e simvastatina) deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Se durante il trattamento con la combinazione di ezetimibe e simvastatina il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (>5 volte il LSN) in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. Si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono <5 volte il LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine (vedere paragrafo 4.8). Se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della combinazione di ezetimibe e simvastatina, o di un altro prodotto contenente un’altra statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. In pazienti titolati alla dose di 80 mg di simvastatina è stato riscontrato un più alto tasso d’incidenza di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda che i livelli di CK siano misurati periodicamente poiché essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia. La terapia con la combinazione di ezetimibe e simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat), così come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa della presenza di simvastatina quale componente della combinazione di ezetimibe e simvastatina, il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi della combinazione di ezetimibe e simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare in caso di somministrazione concomitante di acido fusidico con la combinazione di ezetimibe e simvastatina. Nei pazienti con IF omozigote, questo rischio può essere aumentato dall’uso concomitante di lomitapide con la combinazione di ezetimibe e simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitata, il trattamento con la combinazione di ezetimibe e simvastatina deve essere sospeso (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa la combinazione di ezetimibe e simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e la combinazione di ezetimibe e simvastatina deve essere evitata. La simvastatina non deve essere co-somministrata con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolari. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione della combinazione di ezetimibe e simvastatina e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico. L’uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1g/die), poiché entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli. In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die). Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore, sensibilità, o debolezza muscolari, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando le dosi di uno o dell’altro medicinale vengono aumentate. Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg rispetto all’1,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg co-somministrate con acido nicotinico/laropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato. Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poiché l’incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici. Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina. L’uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno ed amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con IF omozigote, l’uso combinato della combinazione di ezetimibe e simvastatina a dosi superiori a 10 mg/40 mg al giorno con lomitapide deve essere evitato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). I pazienti che assumono altri medicinali noti per avere a dosi terapeutiche un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con la combinazione di ezetimibe e simvastatina, particolarmente con le dosi più alte della combinazione di ezetimibe e simvastatina, possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di co-somministrazione della combinazione di ezetimibe e simvastatina con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4, ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 10 mg/20 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (vedere paragrafo 4.2). La sicurezza e l’efficacia della combinazione di ezetimibe e simvastatina somministrata con i fibrati non sono state studiate. Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l’uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l’uso concomitante con altri fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Enzimi epatici In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) (vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l’incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) è stata dello 2,5% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o il placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) è stata 0,7% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con la combinazione di ezetimibe e simvastatina, e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 10 mg/80 mg devono sottoporsi a un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 10 mg/80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es., semestrale) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche, ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il LSN e sono persistenti, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/Rabdomiolisi). Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con la combinazione di ezetimibe e simvastatina, interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con la combinazione di ezetimibe e simvastatina. La combinazione di ezetimibe e simvastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcool. Compromissione epatica A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la combinazione di ezetimibe e simvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 5.2). Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso ad una terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. In questo studio controllato limitato non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti, sia ragazzi che ragazze, nè alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti dell’ezetimibe per un periodo di trattamento >33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. L’ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 10 anni o in ragazze in pre-menarca (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). L’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore a 17 anni per ridurre morbilità e mortalità in età adulta non è stata studiata. Fibrati Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell’ezetimibe somministrato con i fibrati (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5). Anticoagulanti Se la combinazione di ezetimibe e simvastatina viene aggiunta al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore del rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Malattia interstiziale polmonare Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con la combinazione di ezetimibe e simvastatina deve essere interrotta. Eccipiente I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre, un’ interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l’ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo è sconosciuta, la somministrazione concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi
| Agenti interagenti | Raccomandazioni per la prescrizione |
| Potenti inibitori del CYP3A4, per es. Itraconazolo, Ketoconazolo, Posaconazolo, Voriconazolo, Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodone, Cobicistat, Ciclosporina, Danazolo, Gemfibrozil | Contraindicato con la combinazione di ezetimibe e simvastatina |
| Altri Fibrati, Acido fusidico | Non raccomandati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina |
| Niacina (acido nicotinico) (≥1 g/die) | Per pazienti asiatici, non raccomandata con la combinazione di ezetimibe e simvastatina |
| Amiodarone, Amlodipina, Verapamil, Diltiazem, Niacina (≥1 g/die) | Non superare 10 mg /20 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina al giorno |
| Lomitapide | Nei pazienti con IF omozigote, non superare 10 mg/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina al giorno |
| Succo di pompelmo | Evitare il succo di pompelmo quando si assume la combinazione di ezetimibe e simvastatina |
Effetti indesiderati
Tabella delle reazioni avverse (Studi clinici) La sicurezza della combinazione di ezetimibe e simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente alla combinazione di ezetimibe e simvastatina) è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, < 1/10), Non comune (≥1/1000, < 1/100), Raro (≥1/10,000, < 1/1000), Molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina (N=2.404) sono state osservate le seguenti reazioni avverse e con incidenza superiore al placebo (N=1.340).
| Effetti indesiderati con la combinazione di ezetimibe e simvastatinacon incidenza superiore al placebo | ||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Esami diagnostici | ALT e/o AST aumentate; CK ematica aumentata | Comune |
| Bilirubina ematica aumentata; acido urico ematico aumentato; gamma-glutamiltransferasi aumentata; aumento del rapporto internazionale normalizzato; proteine urinarie presenti; peso diminuito | Non comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro; cefalea | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale; fastidio addominale; dolore addominale superiore; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito; eruzione cutanea | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; fastidio muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore agli arti | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia; affaticabilità; malessere; edema periferico | Non comune |
| Disturbi psichiatrici | Disturbo del sonno | Non comune |
| Effetti indesiderati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina con incidenza superiore alle statine | ||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Esami diagnostici | ALT e/o AST aumentate | Comune |
| Bilirubina ematica aumentata; CK ematica aumentata; gamma-glutamiltransferasi aumentata | Non comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea; parestesia | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Distensione dell’addome; diarrea; bocca secca; dispepsia; flatulenza; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito; eruzione cutanea; orticaria | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | Comune |
| Artralgia; dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore musculoscheletrico; dolore agli arti | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia; dolore toracico; affaticamento; edema periferico | Non comune |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Non comune |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza L’aterosclerosi è un processo cronico e, abitualmente, l’interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l’ipercolesterolemia primaria. La combinazione di ezetimibe e simvastatina La combinazione di ezetimibe e simvastatina è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull’uso della combinazione di ezetimibe e simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali relativi alla terapia di associazione hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina Non è stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMGCoA reduttasi. Comunque, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente per poter escludere un aumento pari o superiore a 2,5 volte nelle anomalie congenite rispetto all’incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, la combinazione di ezetimibe e simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderino una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con la combinazione di ezetimibe e simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento La combinazione di ezetimibe e simvastatina è controindicata durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l’ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se i componenti attivi della combinazione di ezetimibe e simvastatina siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Ezetimibe Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilità nell’uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilità nell’uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilità effettuati nei ratti (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.