| ATC: L01BB02 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: SOSPENSIONE ORALE |
Presenza Lattosio:
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Xaluprine è indicata per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (ALL) in adulti, adolescenti e bambini.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
La somministrazione di 6-mercaptopurina con il cibo potrebbe ridurre lievemente l’esposizione sistemica, ma è improbabile che ciò abbia una rilevanza dal punto di vista clinico. Xaluprine può quindi essere assunta con il cibo o a stomaco vuoto, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o latticini poiché questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e potrebbe quindi causare una riduzione delle concentrazioni di mercaptopurina nel plasma. Effetti della mercaptopurina su altri medicinali La somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla è controindicata, a causa del rischio di malattia fatale nei pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.3). L’immunizzazione con altri vaccini derivanti da organismo vivo non è raccomandata nei soggetti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). È stata riferita inibizione dell’effetto anticoagulante del warfarin in concomitanza all’assunzione della 6-mercaptopurina. In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali si raccomanda il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR). Gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento intestinale di fenitoina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di fenitoina. È possibile anche un’alterazione dei livelli di altri medicinali antiepilettici. I livelli sierici di antiepilettici devono essere attentamente monitorati durante la terapia con Xaluprine, provvedendo agli aggiustamenti della dose eventualmente necessari. Effetti di altri medicinali sulla mercaptopurina Quando Xaluprine viene somministrata in concomitanza con l’allopurinolo è essenziale ridurre la dose di Xaluprine a un quarto rispetto a quella abituale, perché l’allopurinolo riduce la velocità di metabolismo della 6-mercaptopurina tramite xantina ossidasi. Anche altri inibitori della xantina ossidasi, quale il febuxostat, possono ridurre il metabolismo della mercaptopurina e la somministrazione concomitante non è raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare una adeguata riduzione della dose. Poiché vi sono evidenze in vitro che i derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima TPMT, che metabolizza la 6-mercaptopurina, questi devono essere somministrati con cautela ai pazienti che sono contemporaneamente in terapia con Xaluprine (vedere paragrafo 4.4).
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
1 ml di sospensione contiene 20 mg di mercaptopurina (come monoidrato). Eccipiente(i) con effetti noti: 1 ml di sospensione contiene 3 mg di aspartame, 1 mg di metilidrossibenzoato (come sale di sodio), 0,5 mg di etilidrossibenzoato (come sale di sodio) e saccarosio (tracce). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).
Posologia
Xaluprine deve essere somministrata sotto il controllo di un medico o altri professionisti sanitari esperti nella gestione di pazienti affetti da ALL. Posologia La dose è determinata in base a un attento monitoraggio della tossicità ematologica e deve essere attentamente adattata al singolo paziente in conformità del protocollo di trattamento applicato. A seconda della fase di trattamento, le dosi di partenza o di arrivo variano generalmente tra 25 e 75 mg/m² di area di superficie corporea (BSA) al giorno, ma devono essere inferiori in pazienti con una ridotta o assente attività dell’enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) (vedere paragrafo 4.4).
| 25 mg/m² | 50 mg/m² | 75 mg/m² | ||||||
| BSA (m²) | Dose (mg) | Volume (ml) | BSA (m²) | Dose (mg) | Volume (ml) | BSA (m²) | Dose (mg) | Volume (ml) |
| 0,20 - 0,29 | 6 | 0,3 | 0,20 - 0,23 | 10 | 0,5 | 0,20 - 0,23 | 16 | 0,8 |
| 0,30 - 0,36 | 8 | 0,4 | 0,24 - 0,26 | 12 | 0,6 | 0,24v0,26 | 20 | 1,0 |
| 0,37 - 0,43 | 10 | 0,5 | 0,27 - 0,29 | 14 | 0,7 | 0,27 - 0,34 | 24 | 1,2 |
| 0,44 - 0,51 | 12 | 0,6 | 0,30 - 0,33 | 16 | 0,8 | 0,35 - 0,39 | 28 | 1,4 |
| 0,52 - 0,60 | 14 | 0,7 | 0,34 - 0,37 | 18 | 0,9 | 0,40 - 0,43 | 32 | 1,6 |
| 0,61 - 0,68 | 16 | 0,8 | 0,40 - 0,44 | 20 | 1,0 | 0,44 - 0,49 | 36 | 1,8 |
| 0,69 - 0,75 | 18 | 0,9 | 0,45 - 0,50 | 24 | 1,2 | 0,50 - 0,55 | 40 | 2,0 |
| 0,76 - 0,84 | 20 | 1,0 | 0,51 - 0,58 | 28 | 1,4 | 0,56 - 0,60 | 44 | 2,2 |
| 0,85 - 0,99 | 24 | 1,2 | 0,59 - 0,66 | 32 | 1,6 | 0,61 - 0,65 | 48 | 2,4 |
| 1,0 - 1,16 | 28 | 1,4 | 0,67 - 0,74 | 36 | 1,8 | 0,66 - 0,70 | 52 | 2,6 |
| 1,17 - 1,33 | 32 | 1,6 | 0,75 - 0,82 | 40 | 2,0 | 0,71 - 0,75 | 56 | 2,8 |
| 1,34 - 1,49 | 36 | 1,8 | 0,83 - 0,90 | 44 | 2,2 | 0,76 - 0,81 | 60 | 3,0 |
| 1,50 - 1,64 | 40 | 2,0 | 0,91 - 0,98 | 48 | 2,4 | 0,82 - 0,86 | 64 | 3,2 |
| 1,65 - 1,73 | 44 | 2,2 | 0,99 - 1,06 | 52 | 2,6 | 0,87 - 0,92 | 68 | 3,4 |
| 1,07 - 1,13 | 56 | 2,8 | 0,93 - 0,97 | 72 | 3,6 | |||
| 1,14 - 1,22 | 60 | 3,0 | 0,98 - 1,03 | 76 | 3,8 | |||
| 1,23 - 1,31 | 64 | 3,2 | 1,04 - 1,08 | 80 | 4,0 | |||
| 1,32 - 1,38 | 68 | 3,4 | 1,09 - 1,13 | 84 | 4,2 | |||
| 1,39 - 1,46 | 72 | 3,6 | 1,14 - 1,18 | 88 | 4,4 | |||
| 1,47 - 1,55 | 76 | 3,8 | 1,19 - 1,24 | 92 | 4,6 | |||
| 1,56 - 1,63 | 80 | 4,0 | 1,25 - 1,29 | 96 | 4,8 | |||
| 1,64 - 1,70 | 84 | 4,2 | 1,30 - 1,35 | 100 | 5,0 | |||
| 1,71 - 1,73 | 88 | 4,4 | 1,36 - 1,40 | 104 | 5,2 | |||
| 1,41 - 1,46 | 108 | 5,4 | ||||||
| 1,47 - 1,51 | 112 | 5,6 | ||||||
| 1,52 - 1,57 | 116 | 5,8 | ||||||
| 1,58 - 1,62 | 120 | 6,0 | ||||||
| 1,63 - 1,67 | 124 | 6,2 | ||||||
| 1,68 - 1,73 | 128 | 6,4 | ||||||
Avvertenze e precauzioni
Citotossicità e monitoraggio ematologico Il trattamento con 6-mercaptopurina causa mielosoppressione, che induce leucopenia, trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia. È necessario un attento monitoraggio dei parametri ematologici durante la terapia. Poiché il numero di leucociti e piastrine continua a ridursi dopo aver sospeso la somministrazione, si deve interrompere immediatamente il trattamento al primo segnale di un forte calo anomalo di tale numero. La mielosoppressione è reversibile purché la 6-mercaptopurina sia sospesa tempestivamente. Alcuni individui con deficienza ereditaria dell’attività dell’enzima TPMT sono molto sensibili all’effetto mielosoppresivo della 6-mercaptopurina e sono portati a sviluppare rapidamente una mielodepressione a seguito all’avvio del trattamento con 6-mercaptopurina. Tale problema potrebbe essere aggravato dalla somministrazione concomitante di sostanze attive che inibiscono il TPMT, quali olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. In alcuni laboratori è possibile eseguire un test della deficienza di TPMT, sebbene tali test non abbiano dimostrato di individuare tutti i pazienti a rischio di grave tossicità. È pertanto necessario un attento monitoraggio delle conte delle cellule ematiche. Per i pazienti con una deficienza omozigote di TPMT sono necessarie di norma riduzioni sostanziali della dose per evitare l’insorgenza di una mielosoppressione pericolosa per la sopravvivenza. È stata riferita una possibile associazione tra una diminuita attività del TPMT e l’insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasie in individui trattati con 6-mercaptopurina in combinazione con altri farmaci citotossici (vedere paragrafo 4.8). Immunosoppressione L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione nei pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata. Epatotossicità Xaluprine è epatotossica ed è necessario un monitoraggio settimanale della funzionalità epatica durante la terapia. Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti o trattati con altri farmaci potenzialmente epatotossici può essere consigliabile un monitoraggio più frequente. Si deve avvertire il paziente di sospendere immediatamente Xaluprine nel caso si renda evidente un ittero (vedere paragrafo 4.8). Tossicità renale Durante l’induzione della remissione, la rapida lisi cellulare può provocare iperuricemia e/o iperuricosuria, col rischio di nefropatia uratica; quindi devono essere monitorati i livelli di acido urico nel plasma e nell’urina. Idratazione e alcalinizzazione dell’urina possono ridurre al minimo le potenziali complicazioni renali. Pancreatite nel trattamento off-label di pazienti con malattie infiammatorie intestinali E' stata riferita l'insorgenza di pancreatite con una frequenza da ≥ 1/100 a < 1/10 (comune_) in pazienti trattati per l'indicazione non approvata di malattie infiammatorie intestinali. Mutagenesi e cancerogenesi I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui mercaptopurina hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altreneoplasie maligne, in particolare tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione. È stato segnalato che la sospensione dell’immunosoppressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi. Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV). Sono stati osservati incrementi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti leucemici, in un paziente con ipernefroma che riceveva una dose non stabilita di 6-mercaptopurina e in pazienti con malattia cronica renale trattati con dosi di 0,4 - 1,0 mg/kg/al giorno. In considerazione della sua azione sull’acido desossiribonucleico cellulare (DNA), la 6-mercaptopurina è potenzialmente cancerogena e si deve tener conto del rischio teorico di cancerogenesi con il trattamento. È stato riportato linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti con malattia infiammatoria intestinale* trattati con azatioprina (il profarmaco di 6-mercaptopurina) o 6-mercaptopurina, con o senza trattamento concomitante con anticorpo anti-TNF alfa. Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso aggressivo ed è generalmente fatale (vedere anche il paragrafo 4.8). *la malattia infiammatoria intestinale (IBD) è un’indicazione non approvata Sindrome da attivazione macrofagica. La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare la malattia infiammatoria intestinale (IBD) (indicazione non autorizzata), e la somministrazione di mercaptopurina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta la valutazione e il trattamento del paziente devono iniziare il prima possibile e la terapia con mercaptopurina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d’infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS. Infezioni I pazienti trattati con 6-mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati. Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o infezioni da virus varicella zoster.Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l’opportunità di eseguire test sierologici per l’epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici. Nei pazienti che ricevono 6-mercaptopurina per l’ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica. Pazienti con variante di NUDT15 I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia con tiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.2). La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa nelle persone originarie dell’Asia orientale, del 4% negli ispanici, dello 0,2% negli europei e dello 0% negli africani. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo. Popolazione pediatrica Sono stati riferiti casi di ipoglicemia sintomatica in bambini con ALL che ricevevano 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi riferiti hanno riguardato bambini di età inferiore a sei anni o con basso indice di massa corporea. Interazioni In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali con la 6-mercaptopurina, si raccomanda un monitoraggio rafforzato del rapporto normalizzato internazionale (INR) (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene aspartame (E951), fonte di fenilalanina. Può essere dannoso per i pazienti affetti da fenilchetonuria. Inoltre contiene metilparaidrossibenzoato di sodio ed etilparaidrossibenzoato di sodio, che possono provocare reazioni allergiche (anche di tipo ritardato). Considerato il contenuto di saccarosio, i pazienti con rare patologie ereditarie di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza della sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco. Si raccomanda di rispettare un’adeguata igiene orale in quanto l’utilizzo a lungo termine aumenta il rischio di carie dentaria. Manipolazione sicura della sospensione I familiari e le persone incaricate dell’assistenza devono evitare il contatto di Xaluprine con la pelle e le mucose. In caso di contatto accidentale della sospensione con la pelle o le mucose, la parte deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone (vedere paragrafo 6.6).
Interazioni
La somministrazione di 6-mercaptopurina con il cibo potrebbe ridurre lievemente l’esposizione sistemica, ma è improbabile che ciò abbia una rilevanza dal punto di vista clinico. Xaluprine può quindi essere assunta con il cibo o a stomaco vuoto, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o latticini poiché questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e potrebbe quindi causare una riduzione delle concentrazioni di mercaptopurina nel plasma. Effetti della mercaptopurina su altri medicinali La somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla è controindicata, a causa del rischio di malattia fatale nei pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.3). L’immunizzazione con altri vaccini derivanti da organismo vivo non è raccomandata nei soggetti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). È stata riferita inibizione dell’effetto anticoagulante del warfarin in concomitanza all’assunzione della 6-mercaptopurina. In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali si raccomanda il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR). Gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento intestinale di fenitoina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di fenitoina. È possibile anche un’alterazione dei livelli di altri medicinali antiepilettici. I livelli sierici di antiepilettici devono essere attentamente monitorati durante la terapia con Xaluprine, provvedendo agli aggiustamenti della dose eventualmente necessari. Effetti di altri medicinali sulla mercaptopurina Quando Xaluprine viene somministrata in concomitanza con l’allopurinolo è essenziale ridurre la dose di Xaluprine a un quarto rispetto a quella abituale, perché l’allopurinolo riduce la velocità di metabolismo della 6-mercaptopurina tramite xantina ossidasi. Anche altri inibitori della xantina ossidasi, quale il febuxostat, possono ridurre il metabolismo della mercaptopurina e la somministrazione concomitante non è raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare una adeguata riduzione della dose. Poiché vi sono evidenze in vitro che i derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima TPMT, che metabolizza la 6-mercaptopurina, questi devono essere somministrati con cautela ai pazienti che sono contemporaneamente in terapia con Xaluprine (vedere paragrafo 4.4).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Il principale effetto indesiderato della terapia con 6-mercaptopurina è la mielosoppressione che induce leucopenia e trombocitopenia. Per la 6-mercaptopurina c’è una carenza di documentazione clinica moderna che possa servire a supporto per la determinazione accurata della frequenza degli effetti indesiderati. Elenco in forma di tabella delle reazioni avverse I seguenti eventi sono stati individuati quali reazioni avverse. Le reazioni avverse sono riportate per classe di organi e sistemi e per frequenza: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10 000, < 1/1000) e molto rari (< 1/10 000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Classe di organi e sistemi | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni e infestazioni | Non comune | Infezioni batteriche e virali, infezioni associate a neutropenia |
| Neoplasie benigne, maligne e non specificate (compresi cisti e polipi) | Rari | Neoplasie, fra cui disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e non melanomi), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ (vedere paragrafo 4.4). |
| Molto rari | Leucemia secondaria e mielodisplasia | |
| Sconosciuti | Linfoma epatosplenico a cellule T* (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comuni | Mielosoppressione; leucopenia e trombocitopenia |
| Comuni | Anemia | |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comuni | Artralgia; rash cutaneo; febbre da farmaco |
| Rari | Edema facciale | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comuni | Anoressia |
| Sconosciuti | Ipoglicemia† | |
| Patologie gastrointestinali | Comuni | Stomatite, diarrea, vomito, nausea. |
| Non comuni | Pancreatite, ulcerazioni del cavo orale | |
| Molto rari | Ulcere a livello intestinale | |
| Patologie epatobiliari | Comuni | Stasi biliare, epatotossicità |
| Non comuni | Necrosi epatica | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rari | Alopecia |
| Sconosciuti | Reazione di fotosensibilità | |
| Disturbi dell’apparato riproduttivo e mammari | Rari | Oligospermia transitoria |
Gravidanza e allattamento
Contraccezione in uomini e donne Le prove della teratogenicità della 6-mercaptopurina nell’uomo sono incerte. Uomini e donne sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci, durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Studi nell’animale indicano effetti embriotossici ed embrioletali (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Xaluprine non deve essere somministrata a pazienti in gravidanza o con probabilità di essere in gravidanza senza un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Sono stati riferiti nascite premature e basso peso alla nascita in seguito a esposizione materna alla 6-mercaptopurina. Sono stati riportati anche anomalie congenite e aborti spontanei a seguito di esposizione materna o paterna. A seguito del trattamento della madre con 6-mercatopurina in associazione con altri agenti chemioterapici sono state riferite anomalie congenite multiple. Uno studio epidemiologico più recente indica che non vi è un rischio aumentato di nascite premature, basso peso alla nascita a termine o anomalie congenite nelle donne esposte alla mercaptopurina durante la gravidanza. Si raccomanda di monitorare i neonati delle donne esposte alla mercaptopurina durante la gravidanza per eventuali disturbi ematologici e del sistema immunitario. Allattamento al seno La 6-mercaptopurina è stata rilevata nel colostro e nel latte di donne in trattamento con azatioprina; pertanto, le donne che assumono Xaluprine non devono allattare al seno. Fertilità Non è noto l’effetto della 6-mercaptopurina sulla fertilità nell’uomo, ma sono state riferite gravidanze portate a termine con successo dopo il trattamento della madre o del padre durante l’infanzia o l’adolescenza. Una oligospermia transitoria profonda è stata riferita a seguito di esposizione alla 6-mercaptopurina in associazione con corticosteroidi.
Conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il flacone ben chiuso (vedere paragrafo 6).